2016长城会马晓伟2型糖尿病心血管并发

年10月13日第二十七届长城国际心脏病学会议在北京国家会议中心隆重召开。会上，医院的马晓伟教授做了题为“2型糖尿病心血管并发症的遗传学研究进展”的精彩报告，内容如下。

从遗传学角度阐释糖尿病患者心血管高危风险，以及为将来药物干预可能提供依据。众所周知，心血管事件已成为目前威胁人类健康及主要的致死原因之一，对于糖尿病患者来说，它的心血管事件风险及死亡率较普通人群明显偏高，因此从遗传学角度来研究糖尿病患者的心血管高危风险十分必要。糖尿病患者的心血管高危因素除了与传统的因素相关外，还有其自身特点如高血糖，胰岛素抵抗，氧化应激激活，血管内皮功能受损及动脉粥样硬化形成等。

马晓伟主任进步介绍到，从遗传学角度阐释主要从2型糖尿病与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系来切入。代表性的研究为PKUFHCVD遗传学研究，将收集的2型糖尿病患者分为冠心病组和非冠心病组，其中冠心病组的纳入标准为左主干，左前降支，左回旋支，右冠状动脉中至少有一支内径狭窄≥50%，非冠心病组的纳入标准为左主干，左前降支，左回旋支，右冠状动脉中至少有一支内径狭窄＜50%。

2型糖尿病患者中基因变异与冠心病风险的相关研究显示，肥胖与AdipoR1rs对CAD风险的存在交互作用，即肥胖患者的心血管风险较普通人群高；研究显示2型糖尿病人群中吸烟与AMPKα1基因变异与CAD风险之间具有协同作用，2型糖尿病人群中的CDKN2A/B也发现与冠心病风险相关。

从国际性研究看，对此相关研究有限，在有限的研究中发现糖尿病中心血管风险SNP和基因变异相关，非糖尿病人群中冠心病全基因组关联研究（GWAS）以及在韩国/日本普通人群中验证与CAD相关的SNP研究也进一步为此提供了证据。GWAS研究发现GWAS相关CAD位点在糖尿病人群中验证发现少数基因位点与糖尿病人群的冠心病风险相关。2型糖尿病中与冠心病风险相关的2q24位点，糖尿病人群中与CAD相关的有些位点在普通人群中未证实。

胰岛素抵抗（脂联信号通路）及肠促胰素（包括GLP-1、GIP）信号通路在糖尿病患者中抗动脉粥样硬化方面发挥着直接或间接的作用；2型糖尿病患者中基因变异与冠心病风险的相关研究可见图1.。GLP1-RSNP与性别对冠心病风险也存在着交互作用，PCSK1（PC1）与冠心病风险亦存在正相关。个冠心病GWAS研究的荟萃分析显示在48个主要的GWAS中发现10个新CAD位点可见图2，10个新位点只有一个是低频率的，这提示我们冠心病风险主要决定因素不在于低频率的遗传变异，而是以常见的变异为主。

图1

图2

通过对糖尿病患者的遗传位点分析来比较糖尿病患者中对冠心病常见变异和编码变异的关系，发现糖尿病患者与冠心病高危风险因素之间存在着异质性。

年首次在糖尿病中报道低频率基因变异与冠心病风险相关，但存在种族差异。另外，与LDL-C或TG相关的CHD相关的基因变异在将来均有望成为药物靶点，可以通过它来识别他汀类的最大获益人群。

随着遗传学的研究的进一步发展，编码蛋白质的基因只占基因组的约2%，约98%左右的是非编码RNA（Non-codingRNAs）。非编码RNA包括miRNA和IncRNA两种。其中miRNA的特点是参与心脏的发育、心肌肥厚、重塑和心衰、心肌缺血、心律失常、DM血管病变（miR-）；循环中miRNA稳定，可用于心脏病诊断、预后和预测的生物标记物；有望在治疗中发挥应用，如miRNA类似物和/或抑制剂（抗miR-已用于丙型肝炎Ⅱ期临床治疗）。

据文献报道，miRNASNP与CAD患者的总生存率是存在相关性。IncRNA（longnon-codingRNAs（＞nt）的特点：1、有数千个，存在不同种系中；2、与心脏发育和疾病相关；3、可能用于生物标记物；4、可能指导基于“精准医学”的个性化治疗。

马晓伟主任对ANRIL进一步阐释，INK4位点（ANRIL）位于与CVD强相关的9p21。据文献研究，ANRIL表达与携带9p21风险单体型和动脉硬化表型间的相互关系，在9p21风险单体型携带者表达增加，并与动脉粥样硬化严重程度相关。通过回顾过去10年的CAD的遗传学研究史，提示约60个常见变异与CAD相关，28%CAD遗传度，成功用于建立可提高风险预测的遗传风险评分系统，成功用于确定他汀治疗获益最大化人群。

因此，CAD的遗传风险是作用小的、常见基因变异的累积，而不主要是作用大、低频率变异的影响，对于位于非编码区位点的功能的了解有限。另外，CVD遗传和环境因素之间也存在交互作用。

最后马晓伟主任总结了以下4点，内容如下。

1、研究糖尿病合并心血管疾病的遗传决定因子是更好地了解糖尿病与动脉粥样硬化见联系的一种有价值的途径；

2、候选基因研究提示：胰岛素抵抗（脂联信号通路）及肠促胰素（包括GLP-1、GIP）信号通路在糖尿病患者中动脉粥样硬化发展中的作用；

3、GWAS研究：9p21（或CDKN2A/B）变异在动脉粥样硬化中的作用；Non-codingRNAs（miRNA和IncRNA）在心血管疾病中发挥重要的作用（如ANRIL），这也成为遗传学研究的热点；

4、CVD风险预测的未来趋势：遗传-环境交互作用谱。