2型糖尿病合并慢性肾脏病如何选择口服降糖

来源：2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(年更新版)

慢性肾脏病是严重威胁人类健康的常见慢性病,病因多种多样,由糖尿病所引发的慢性肾脏病称为糖尿病肾脏病变。2型糖尿病常合并慢性肾脏病,高血糖是慢性肾脏病发生和发展的主要原因之一,因此良好控制血糖至关重要。2型糖尿病合并慢性肾脏病的口服降糖药该如何选择呢？

1.选药原则:治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病的理想降糖策略是在有效降糖的同时,不增加低血糖发生的风险,同时避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代和药效动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断。使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖,确保随机血糖＞5.0mmol/L以避免低血糖的发生。

2.血糖控制目标值:对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制目标应遵循个体化原则,尽量避免低血糖的发生。《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》建议对2型糖尿病合并中重度慢性肾脏病患者的HbA1c可适当放宽控制在7.0%-9.0%,以此一方面避免血糖水平控制过低而出现低血糖,另一方面避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染。当慢性肾脏病导致红细胞寿命缩短时,HbA1c检测结果可能被低估。在晚期慢性肾脏病患者,使用糖化白蛋白可更可靠地反映血糖控制水平,同时应监测空腹及餐后血糖以更全面地了解血糖控制情况。

3.口服降糖药的选择:口服降糖药是临床最常用的降糖手段,对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制不可或缺。然而,口服降糖药种类繁多,各类药物的药代动力学差异显著,加之慢性肾脏病患者对经肾排泄的药物或其活性代谢产物的清除能力下降,这使得对口服降糖药物使用不当将不同程度地增加低血糖以及其它不良事件的风险。因此临床工作中,必须充分了解各种降糖药物的药代和药效动力学特点,结合患者肾功能情况进行个体化选择,确保有效降糖的同时不增加低血糖风险。一般而言,当GFR低于60ml·min-1·(1.73m2)-1时大多数口服降糖药物需酌情减量或停药。常用口服降糖药的药代动力学特征、其在2型糖尿病合并慢性肾脏病人群中应用的临床证据以及适用人群见图1及表3。

双胍类:此药的主要作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖,可使HbA1C降低1.0%-2.0%同时减轻体重且不增加低血糖风险。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,二甲双胍可降低肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡风险,目前国内外指南均推荐二甲双胍作为2型糖尿病控制血糖的一线用药。研究显示,二甲双胍以原形经肾脏直接排泄,当肾功能严重损害时二甲双胍与乳酸易在体内蓄积,从而增加乳酸性酸中毒的风险。因此,二甲双胍用于慢性肾脏病3a期患者时减量,当GFR45ml·min-1·(1.73m2)-1不推荐使用,当GFR30ml·min-1·(1.73m2)-1禁用。

磺脲类:为胰岛素促泌剂,可降低HbA1c1.0%-2.0%,是目前国内外指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药之一。

第一代磺脲类药物(如甲苯磺丁脲等)目前临床上已基本被淘汰。第二代磺脲类药物中,格列本脲的半衰期较长,其活性代谢产物约50.0%经肾脏排泄,故其易在慢性肾脏病患者体内积聚,从而可能引起严重的低血糖,且低血糖的持续时间可超过24h。故仅推荐格列本脲用于慢性肾脏病1-2期的患者;3-5期禁用。

格列美脲的代谢产物仍有降糖活性,其代谢产物及原型的60.0%经肾脏排泄。格列美脲用于慢性肾脏病1-2期患者无需调整剂量;3a期减量;3b-5期禁用。格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性,虽然主要经肾脏排泄,但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。推荐格列吡嗪用于慢性肾脏病1-2期患者无需调整剂量;3期减量,4-5期禁用。格列齐特用于慢性肾脏病1-2期患者无需调整剂量;在3a期减量,3b期需谨慎用药;4-5期禁用。

格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄,仅5.0%经肾脏排泄,受肾功能影响较小,但用于慢性肾脏病患者的大型临床研究有限。曾有研究观察格列喹酮用于GFR10-50ml·min-1·(1.73m2)-1患者,但试验设计不尽完善。格列喹酮可用于慢性肾脏病1-3期的患者且无需调整剂量;4期需谨慎用药;5期禁用。

格列奈类:格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂,可降低HbA1c0.5%-2.0%,其导致低血糖的风险和程度低于磺脲类。格列奈类的主要代表药物为那格列奈和瑞格列奈,近期有米格列奈用于临床。那格列奈83.0%在尿中排泄,所服药物的6.0%-16.0%以原型在尿中排泄。药代动力学研究显示,中度及重度肾功能损害的糖尿病患者中,包括在血液透析患者,那格列奈暴露无显著变化。有研究显示那格列奈的活性代谢产物在肾功能不全患者中仅少量增加,但降糖效力仅为原药1/5。一项纳入例老年糖尿病患者的回顾性研究显示,在合并肾功能不全的老年糖尿病患者中,那格列奈可降低HbA1c1.1%低血糖发生率仅3.0%。基于以上资料,推荐那格列奈在肾功能损害患者中无需调整剂量;对于起始用药的GFR30ml·min-1·(1.73m2)-1患者应从每餐60mg开始。

瑞格列奈及其代谢产物的8.0%经肾脏排泄。此药的I期临床试验表明,使用瑞格列奈7d后,与肾功能正常患者相比,不同程度慢性肾脏病患者的血药浓度没有明显差别,提示瑞格列奈在慢性肾脏病患者体内无蓄积。一项以瑞格列奈替换原有降糖治疗、共入组例伴或不伴肾功能不全2型糖尿病患者的多中心研究显示,不同程度肾功能不全亚组患者(正常、轻、中、重、极重肾功能损害)的低血糖发生率均低于2.0%,且瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功能损害程度无关。推荐瑞格列奈用于慢性肾脏病1-5期的患者无需调整剂量;如系起始用药患者,应0.5mg起始。米格列奈临床应用时间短且不够广泛,其用药方法及特点见表3。

噻唑烷二酮类:此药为胰岛素增敏剂,可降低HbA1c1.0%-1.5%。此类药物包括吡格列酮和罗格列酮;二者均经肝脏代谢,不增加低血糖风险。此类药物的常见不良反应是体重增加、水钠潴留和心力衰竭[纽约心脏学会(NYHA)功能分级2级以上]患者禁用。此外,绝经后妇女服用该类药物增加骨折和骨质疏松风险,因此慎用于潜在骨疾病的患者(如肾性骨营养不良)。吡格列酮用于慢性肾脏病1-3a期患者时,无需调整剂量;3b-5期患者用药经验有限,

需谨慎用药。肾功能损伤的患者可以单用罗格列酮,无需调整剂量。

糖苷酶抑制剂:此类药物可降低HbA1c0.5%-0.8%。同时,此类药物不增加体重且有减轻体重的趋势。主要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖口服后很少部分被吸收,随着肾功能的降低,药物本身及其代谢产物的血药浓度增加显著。阿卡波糖可用于慢性肾脏病1-3期患者;4-5期禁用。伏格列波糖可用于慢性肾脏病1-3期患者;4-5期慎用。米格列醇临床应用时间短且不够广泛,其用药方法及特点见表3。

二肽基肽酶鄄郁(DPP鄄4)抑制剂:此类药物通过抑制DPP-4活性而减少胰升糖素样肽1(GLP-1)在体内的灭活,从而增加内源性GLP-1的水平达到降糖目的。在以二甲双胍为基础治疗,多个联用DPP-4抑制剂或包括磺脲类、噻唑烷二酮类在内的其他多种降糖药物对比研究中,显示DPP-4抑制剂在降低HbA1c方面与阳性对照药的疗效相当。目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。

西格列汀大约79.0%从尿中排泄,中度肾功能不全的患者使用西格列汀后其血浆曲线下面积(AUC)约增加2倍,重度肾功能不全和终末期肾病的患者大约增加4倍;同时西格列汀可以少量被透析清除,因此为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度,中、重度和终末期肾病患者需要减少药物剂量。推荐西格列汀用于GFR≥50ml·min-1.(1.73m2)-1的慢性肾脏病患者时无需调整剂量;GFR在30-50ml·min-1·(1.73m2)-1时减量至50mg,每日1次(qd);GFR30ml·min-1·(1.73m2)-1时减量至25mg,qd。

沙格列汀通过肾和肝排泄,此药用于轻度肾功能不全患者时无需调整剂量;中或重度肾功能不全的患者应将剂量调整为2.5mg,qd;在重度肾功能不全的患者中用药经验非常有限,使用应谨慎。被代谢消除是维格列汀在人体内的主要清除途径,约占给药剂量的69.0%;其主要代谢产物(LAY)没有药理活性,约有23.0%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。与正常健康受试者相比,维格列汀在轻度、中度和重度肾功能不全患者中的AUC均值分别增加1.4、1.7和2倍。对于中度或重度肾功能不全患者,维格列汀的峰浓度无明显增加,由于半衰期(T1/2)延长致使暴露水平增加约2倍,因此,对于中、重度肾功能不全患者,维格列汀50mgqd就可以维持24h对DPP-4的抑制作用。60.0%-71.0%的阿格列汀以原型通过尿液排泄。轻度肾功能受损患者中,阿格列汀的血浆AUC升高程度不具有临床相关性。中度肾功能受损患者中阿格列汀的血浆AUC约升高2倍。重度肾功能受损和终末期肾病患者中,阿格列汀的血浆AUC分别约升高3倍和4倍,透析3h可清除体内7.0%的药物。因此中重度糖尿病合并慢性肾脏病患者应谨慎用药。大部分(约90.0%)的利格列汀以原型排泄,肾排泄低于给药剂量的5.0%,因此此药的使用不受肾功能降低的影响。利格列汀用于慢性肾脏病1-5期的患者时无需调整剂量。

4.特殊人群的治疗:(1)儿童和青少年2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中,缺乏高血糖、高血压和血脂异常治疗方面的相关数据;但是生活方式干预(饮食、锻炼、减肥)是各种治疗的基础,因此对高血糖的控制应从改善生活方式开始。若生活方式干预不能控制血糖,应考虑降糖药治疗。尽管美国糖尿病协会(ADA)推荐口服降糖药作为儿童和青少年2型糖尿病患者的一线治疗,但其中仅二甲双胍被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于10岁以上的儿童,其使用注意事项与成人相同。

(2)老年2型糖尿病合并慢性肾脏病患者:老年2型糖尿病患者除合并慢性肾脏病之外,还通常合并其他多种并发症和伴随症,尤其是心血管疾病以及认知功能障碍;因此应加强对多种危险因素的管理。对此类患者尤其应注意避免低血糖的发生,适当放宽降糖目标,并视患者的具体情况而选用口服降糖药;如选择使用具有低血糖风险的药物时,应从小剂量开始,逐渐加量并注意观察患者的降糖疗效和不良反应。

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的预后较单纯2糖尿病或单纯慢性肾脏病患者更差。临床实践中,重视2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药的确选择和规范使用。一旦GFR60ml·min-11.73m2)-1大多数口服降糖药的药代和药效动力学征将发生改变,低血糖及其他不良反应风险显著增加。研究显示遵循指南可显著提高降糖达标率,显著降低低血糖风险,且入院率和治疗费用均显著下降。因而,对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的口服降糖药治疗,尤应重视指南推荐和规范应用。临床实践中,应密切监测2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖,依据患者的肾功能分期合理选择降糖药物的种类并积极调整剂量,以便有效控制血糖,同时减少低血糖等多种不良风险。

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