陈医院
编者按年7月1日,第六届海西糖尿病论坛上,医院陈频教授从糖尿病的发病机制入手,解析了干细胞治疗在糖尿病管理中的潜在价值和应用前景,并介绍了其开展的以人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物优化干细胞在糖尿病管理中应用的系列基础及临床探索性研究结果。
干细胞发展概况干细胞可分为胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞(骨髓间充质干细胞、脐带或脐血间充质干细胞及脂肪组织间充质干细胞)几大类。可喜的是,干细胞作为生物起源的祖细胞已历经40余年的发展,目前各种临床级的制备试剂已商品化,临床前期各种体内试验(动物)已完善,大量临床试验注册且部分已完成,并已有FDA等批准的干细胞新产品上市。
干细胞与糖尿病在糖尿病的发病机制中,T1DM为一种由T细胞介导的胰岛β细胞进行性破坏的自身免疫性疾病;T2DM为持续存在的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性衰退。需强调的是,T2DM的上述两大发病机制也存在自身免疫反应迹象。具体表现为:①患者胰岛组织炎症征象,如胰岛纤维化、淀粉样物质沉积;②患者及动物模型可见胰岛内免疫细胞浸润;③患者诊断前数年即存在白介素及促炎标志物等升高;④LADA等中间型糖尿病诊断率增多;⑤胰岛素敏感组织存在免疫状态失衡,如脂肪组织巨嗜细胞浸润、辅助性T细胞向促炎表型转变、尚可见嗜酸性和中性粒细胞。因此,重建内源性胰岛素分泌功能和炎症免疫稳态非常重要。
干细胞可定向分化为胰岛素分泌细胞(IPCs)。已有的体外及动物实验均表明,脐带间充质干细胞可被诱导分化为IPCs,继而改善血糖控制。多项研究显示,干细胞对免疫炎症稳态具有调节作用。这些都为干细胞治疗糖尿病提供了理论基础,但目前干细胞在糖尿病临床应用尚面临很多问题。首先,治疗时能迁移入并功能整合于受损组织的干细胞数量太少,仅极少数输注干细胞可转化为有功能的β细胞。此外,干细胞治疗糖尿病的近期疗效不稳定,远期疗效不持久。
GLP-1类似物与糖尿病基于GLP-1及其类似物在胰岛β细胞分化、成熟中发挥了重要作用(图1),陈频医院研究平台为基础,积极探讨了在糖尿病管理中GLP-1能否优化干细胞作用,即GLP-1类似物与干细胞治疗联用是否存在协同效应。
图1.GLP-1及其类似物在胰岛β细胞分化、成熟中的重要作用
他们在细胞水平上采用高糖、尼克酰胺及利拉鲁肽3阶段诱导方案对人骨髓间充质干细胞(hBM-MSCs)进行定向诱导分化以观察利拉鲁肽在hBM-MSCs向IPCs方向分化诱导中的作用。结果发现,高糖、尼克酰胺联合利拉鲁肽可促进hBM-MSCs定向诱导分化为IPCs,利拉鲁肽可增强分化诱导的IPCs分泌功能,其最佳作用浓度及时间分别为10nmol/L和7天。
T1DM大鼠模型研究发现,利拉鲁肽联合BM-MSCs移植治疗可通过提高多种胃肠激素水平和对胰岛β及α细胞功能进行双向调控,从而更好地改善大鼠糖代谢;采用脐带间充质干细胞(UC-MSCs)开展的上述研究也获得了类似结果。此外,T2DM大鼠模型研究同样发现,利拉鲁肽与UC-MSCs联合治疗可更好改善糖代谢及胰岛功能;且对利拉鲁肽疗效欠佳的T2DM患者开展的联合hUC-MSCs移植临床研究再次证实了上述基础研究结果。
临床研究体会对长病程、胰岛分泌功能差、利拉鲁肽失效的T2DM患者而言,联合hUC-MSCs治疗仍能进一步改善糖代谢、胰岛β细胞分泌功能及胰岛素敏感性。
鉴于利拉鲁肽控制糖代谢的作用约在给药6个月时处于平台期,且其对促进胰岛β细胞量的恢复以及对hUC-MSCs的促转化、促增殖等作用亦需要持久时期的充分调动,故应选择在利拉鲁肽至少应用6个月再行hUC-MSCs移植。
此外,研究提示,hUC-MSCs采用局部与全身序贯的输注方法(首次介入下经胰腺动脉输注,随后隔周经外周静脉输注)有利于保证足量干细胞在胰腺部位集聚分化为IPCs,也有利于干细胞在胰腺部位向内皮细胞分化和分泌免疫因子改善胰腺炎症损伤等微环境而良好恢复胰腺功能,更有利于保证足量hUC-MSCs持续在体液循环中发挥整体调节机体炎症免疫状态的作用。
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(来源:《国际糖尿病》编辑部)
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