糖尿病肾病的早期筛查与诊断

糖尿病肾病（DiabeticNephropathy，DN）是糖尿病的严重并发症之一，也是DN患者死亡的主要原因之一。糖尿病肾病的早期诊断能延缓、阻滞甚至逆转疾病的进展，对提高患者的生活质量，延长患者预期寿命具有重要意义。DN在早期具有很大的隐蔽性，患者一般无明显的临床症状，肾功能大多在正常范围内，尿蛋白定性多为阴性，这给早期诊断带来了困难。因此，明确DN早期诊断的相关指标，并及时进行监测对于糖尿病肾病的早期诊断至关重要。

对DN的早期干预，应在第Ⅲ期和第Ⅲ期以前进行。

糖尿病肾病的早期诊断建立在早期筛查的基础之上。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）和ADA指南均推荐初筛的时间为：1型糖尿病（T1DM）患者病程5年，以及所有2型糖尿病（T2DM）患者确诊之时进行初筛。临床实践发现，许多T2DM患者在确诊糖尿病时已经伴有大量蛋白尿或已有肾功能损害的症状。

年ADA的糖尿病诊疗标准中也强调了对糖尿病前期患者的重视度，启发我们对DN高危人群就应该开始筛查：（1）T1DM患者合并DN高危因素（高血压、高血脂、年龄45岁、肥胖、烟酒嗜好、甲状腺疾病等）者应早期及时筛查。（2）T2DM前期（糖耐量异常或空腹血糖受损）合并以上高危因素者也应开始早期筛查。

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DN微血管病变的筛查

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有研究认为糖尿病患者发生视网膜病变（DR）要早于肾脏病变，通过监测糖尿病患者的视网膜状况可以用来预测DN的发生。但近年来研究显示，两者发病进程并不完全平行，尤其是2型糖尿病，二者的关系多变甚至可以独立存在。因此，DR对DN的发生虽有一定的提示作用，但并不适合作为DN的早期诊断指标。

目前认为尿白蛋白是DN肾小球损伤的可靠标志物，通常以微量白蛋白尿（microalbunlinuria,MAU）作为筛查和诊断DN的标准。尿微量白蛋白是由肝脏分泌的一种中分子蛋白质，带负电荷，由于肾小球滤过膜的电荷选择性屏障的静电同性排斥作用，绝大多数蛋白质不能透过滤过膜。正常人通过肾小球毛细血管网滤入尿中的少量血浆白蛋白99%会被近曲小管重吸收，故尿液中几乎不含白蛋白，当肾小球滤过膜的通透性增加或肾小管对蛋白质的重吸收功能受损时，会引起明显蛋白尿。其中，肾小球轻度受损时，MAU可明显升高。DN早期病变以肾小球损害为主，尿微量白蛋白的测定可反映肾小球的受损情况。

尿白蛋白排泄率在20～μg/min时，用常规方法检测尿蛋白为阴性,当尿蛋白排泄率超过μg/min时，尿蛋白定性阳性，而此时患者已进入临床肾病期。糖尿病患者一旦出现持续性蛋白尿，表明肾脏出现不可逆性病理改变，现有的治疗难于逆转，并将最终发展为终末期肾衰。因此，白蛋白尿不能灵敏反映早期DN的发生，单纯使用白蛋白尿诊断DN甚至存在漏诊的风险。并且，药物、高血压、高蛋白饮食、运动、尿道感染、充血性心力衰竭等均可能导致尿蛋白增加，因此单独用尿白蛋白判断DN的发生与发展有一定的局限性。研究也发现，T2DM患者蛋白尿的进展与肾功能的下降并不完全一致，出现蛋白尿的患者肾功能不一定受到损害，反之亦然。

当肾小球轻度受损时，MAU可明显升高。DN早期病变以肾小球损害为主，尿微量白蛋白的测定可反映肾小球的受损情况。故微量白蛋白尿是DN的一个早期信号，可用于DN的早期诊断。但是，MAU不仅受代谢因素影响，而且个人的社会经济地位、地域经济发展水平的差异都会造成检验的误差。因此，KDIGO和ADA指南建议使用随机尿白蛋白/尿肌酐（albumin/creatinineratio，ACR）代替MAU；为减少假阳性几率，建议糖尿病患者在随后的3～6个月内复测2次ACR，当3次检测中有2次ACR阳性会更有意义。当男性尿白蛋白/肌酐比值为17-mg/g，女性25-mg/g时作为诊断早期DN的标准。

DN肾小管损伤的筛查

近年来，DN的肾小管及间质受损越来越受到重视。除了临床常规检测尿比重、尿渗透压、尿pH值等指标，一些具有潜在诊断价值的生物标志物陆续被发现，为诊断DN提供了新的思路。这些指标主要有以下三种：

（1）转铁蛋白（transferrin，TRF）：TRF是单链糖蛋白，其分子量较白蛋白稍大，但所带负电荷较少，易通过肾小球的电荷屏障，尤其在DN早期，滤过膜电荷屏障受损，致尿中TRF增多。

（2）α1微球蛋白（α1microglobulin，α1-MG）：为多种体液成分中均含有的小分子蛋白，由肾小球自由滤过，99％被近端小管重吸收分解，在DN早期肾小管受损时尿中浓度明显上升，α1-MG检测灵敏度较高、方便，是小管损伤的理想标志物。

（3）β2微球蛋白（β2microglobulin，β2-MG）：一种小分子量蛋白，与α1-MG相似，能够早期反映肾小球、小管功能的改变。同时检测ACR、TRF、α1-MG及β2-MG等4种微量蛋白可提供更全面的参数，克服了各种微量蛋白出现的不均一性，为DN的早期诊断提供了更可靠的依据。

糖尿病肾病确诊

肾活检仍是DN诊断的金标准。在DN早期，肾脏已有细微的病理变化，此时肾活检是确诊的唯一方法。正常肾小球基底膜厚度为～nm，DN早期患者便可有不同程度的增厚，T1DM患者起病1.5～2.5年即可观察到肾小球基底膜增厚，晚期增厚可达正常厚度的10倍。此外，DN早期多伴有足细胞的改变，肾活检可以观察到足细胞的突触间距变宽，足细胞与肾小球基底膜脱离以及数量减少等改变。

但糖尿病患者出现肾损害不一定是DN引起，对于症状不典型者，如出现大量血尿、管型尿、肾功能快速下降或伴有其他系统性疾病的体征时，肾活检有非常重要的鉴别诊断价值。事实上，糖尿病合并肾损伤的情况较为复杂：患者既可以是DN、也可能是非糖尿病肾病（nonediabeticrenaldisease，NDRD）、甚至可能是DN合并NDRD，所以若不经肾活检，这三种情况难以鉴别。

DN患者早期诊断后，经过合理的治疗，部分患者的病情可以得到控制或恢复，而一旦发展到临床DN期，肾脏损害将不可逆转，并且发展速度较快，可以在短时间内进入终末肾病期，目前尚缺乏有效的治疗手段。因此DN的早期诊断对于患者的治疗意义重大，尤其是在早期糖尿病肾病即微量白蛋白尿期就明确诊断，可以使患者病情稳定或逆转，避免发展到不可逆转的临床糖尿病肾病期，甚至肾衰竭期。

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目前我国糖尿病的患病率越来越高，其中60岁以上老年人群中糖尿病检出率高达20.4%，老年糖尿病患者具有病情复杂、症状不典型、易发生低血糖等特点，因此，我们应该对老年糖尿病引起足够的重视。

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《漫话糖尿病》

作者简介：刘师伟，医学博士，副主任医师，硕士生导师。山医院内分泌科副主任

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