临床综述治疗糖尿病肾病强化血糖血压

　　糖尿病肾病（DKD）是糖尿病严重并发症之一，与1型和2型糖尿病早期死亡率密切相关。同时，也与心血管疾病紧密相关。目前，严格控制血糖和阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统是治疗DKD的基本方法。这些方法一定程度上可有效延缓肾脏疾病的发生，但是仍有很大一部分患者最终发展为终末期肾病（ESRD）。

　　由于1型和2型糖尿病患病人数的不断增多，每年DKD的发病率持续增长。来自澳大利亚澳洲莫纳斯大学的Cooper教授等对近年来DKD治疗的研究情况进行综述，同时概述了未来新型疗法的研究方向。文章在线发表于年7月的CurrOpinNephrolHypertens杂志上。

（1）靶向血流动力学通路仍是糖尿病肾脏保护治疗的重点，新的药物也愈发受到 　　强化血糖控制可显著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿，改善肾脏结局，但是对大血管疾病没有明显益处。

（1）钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

SGLT-2抑制剂为一类新型的口服降血糖药物。研究证明，SGLT-2抑制剂不仅具有心血管益处，而且对多个肾脏终点具有重要作用，包括保护肾脏功能，减少蛋白尿和降低血清肌酐水平。此外，SGLT-2抑制剂对肾脏血流动力学也有一定的作用，它能够降低肾脏高滤过。

但是，SGLT-2抑制剂相关的副反应也不容忽视，尤其是生殖器真菌感染、泌尿道感染。最近的研究发现，SGLT-2抑制剂卡格列净与髋部骨密度显著降低有关，而且在使用该药物前3个月内远端骨折率上升。

（2）二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂

DPP-4抑制剂具有显著的降蛋白尿作用，这种作用独立于它的降血压和降血糖作用。临床前研究也证明，在糖尿病肾病动物模型中DPP-4抑制剂利格列汀具有抗纤维化的作用。

　　降血压药物对糖尿病患者的肾脏结局具有有益的作用。在DKD存在的情况下，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻断剂（ARBs）是一线降血压药物。目前，阻断RAS仍然被认为是治疗DKD最有效的治疗策略，因为它不仅有效降低血压，而且具有独立于降血压之外的肾脏保护作用。

　　然而，尽管RAS阻断剂具有显著的肾脏保护作用，DKD患者仍有很高的残留风险。而且，ACEIs联合ARBs或ARBs联合肾素抑制剂并未显示出令人满意的结果，同时还带来严重的副反应，如高钾血症和偶发性肾损伤加重。

（1）肾脏去神经支配疗法

肾脏去神经疗法目前正处于治疗抵抗型高血压的研究阶段。该疗法通过采用射频消融术破坏肾脏神经从而靶向交感神经系统。临床前研究表明它能够降低肾小球高滤过，阻止肾脏结构改变。但是，其临床益处仍有待研究证明。

（2）盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）

MRAs（如螺内酯、依普利酮等）在DKD、糖尿病和/或肾功能受损患者中显示出降蛋白尿的作用，但同时也伴有危害生命的副反应，如高钾血症。目前，多个新型的MRAs正处于临床研究中，这些药物高钾血症风险较低。

Finerenone为高选择性非甾体类MRA，在包括DKD患者的临床试验中已证明其有效性、安全性和耐受性。研究显示，Finerenone可呈剂量依赖性降低蛋白尿。

（3）内皮素（ET）拮抗剂

ET为一强效的血管收缩肽，通过与其受体（ETA和ETB）结合后促进肾脏血管收缩、升高血压或直接作用于肾脏细胞，导致肾损伤。

阿伏生坦为ETA受体拮抗剂，对DKD患者中具有一定的作用，但有液体潴留风险，因而对它的研究已终止。阿曲生坦为选择性更强的ETA受体拮抗剂，阿曲生坦治疗可使蛋白尿含量降低35%，而不增加副反应事件，如外周水肿和心衰。

（4）化合物21（C21）

C21为血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）激动剂，研究表明它能够减轻实验性DKD，同时减少实验性糖尿病蛋白尿和肾小球硬化。

（5）靶向代谢途径

肾脏细胞长期暴露于高血糖环境下可激活一系列代谢途径，这些代谢途径可能在DKD的发生中具有关键作用。因此，靶向代谢途径对于治疗DKD具有重要作用。

（6）晚期糖基化终产物（AGEs）/晚期糖基化终产物受体（RAGE）信号通路

AGEs通常蓄积在易于发生并发症的组织中，包括肾脏。它们直接或通过与相应受体结合间接损伤细胞蛋白结构。靶向AGE-RAGE信号通路以缓解或逆转DKD进展一直是实验和临床研究的重点。在血清肌酐2.0mg/dL的患者中，AGE抑制剂吡哆胺的肾脏保护作用更为显著。目前，该药物已计划进行Ⅲ期临床试验，评估其在减少DKD进展中的安全性和有效性。

另一种靶向AGE-RAGE信号通路的方法为通过作用于乙二醛酶1（Glo-1）。Glo-1负责AGE前体的降解。诱导Glo-1敲除或Glo-1过表达小鼠糖尿病可增强或减轻肾脏损伤。Glo-1在DKD的发生中具有重要作用，其作为肾脏保护疗法的新靶点已获得人们极大的







































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