高效控糖，降重减围2型糖尿病治疗困境

　　年4月17~19日，由上海市医学会内分泌分会和糖尿病分会共同主办的“第八届东方内分泌-糖尿病会议暨上海市内分泌-糖尿病年会”于上海光大国际大酒店隆重召开。会议云集国内外著名专家学者，热烈讨论内分泌代谢病领域和糖尿病领域最新热点研究和治疗进展。

　　4月18日，上海医院王卫庆教授作了题为“高效控糖、降重减围”的学术报告，探讨了我国2型糖尿病（T2DM）治疗困境的应对之策。超重/肥胖、尤其是腹型肥胖是中国糖尿病患者中存在的普遍问题，也是导致血糖控制不佳的重要因素。T2DM患者在 　　王卫庆教授首先指出，我国T2DM形势严峻，不仅总患病率高达11.6%，而且血糖控制欠佳。~年，纪立农教授牵头在家医院开展的3B研究共调查了例T2DM患者，结果显示糖化血红蛋白（HbA1c）7.0％的患者不到半数（47.7%），HbA1c6.5％的患者比例仅为30.7%。超重/肥胖是中国T2DM患者中存在的普遍问题，不仅增加心血管风险，且不利于血糖控制，目前国内外糖尿病指南均将包括体重控制在内的生活方式干预作为T2DM治疗的基础。

　　肥胖可分为两类：以体重指数（BMI）为衡量指标的全身性肥胖和以腰围为衡量指标的腹型肥胖。根据中国人群特点，BMI≥28kg/m2定义为全身性肥胖，男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm则可诊断为腹型肥胖。近年来关于肥胖研究的新进展发现，传统BMI无法区分肌肉或脂肪造成的体重改变，而腰围更能反映内脏脂肪的堆积程度，对T2DM患者更具临床意义。美国糖尿病预防计划（DPP）显示，糖耐量减低（IGT）患者基线时腰围越大，日后发生T2DM风险越高。加拿大一项为期13年的随访研究发现，腰围比BMI能更好地预测死亡风险。

　　王教授特别强调，中国人虽总体肥胖程度较轻，但体脂分布趋向于腹腔内积聚，更易形成腹型肥胖。中国糖尿病和代谢病研究显示，T2DM患者中腹型肥胖者约占50%。因此，我国T2DM患者更应 　　GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）独特的降糖减重作用为T2DM治疗困境带来了新希望，王教授接下来对其机制进行了探讨。GLP-1是肠道分泌的一种激素，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，同时抑制胰高血糖素分泌，在糖代谢平衡中发挥重要作用。天然GLP-1半衰期很短，分泌后很快被降解失活，GLP-1RA正是通过增加GLP-1血浆浓度来发挥降糖作用。而且，在GLP-1RA与胰岛β细胞表面受体结合后的信号转导过程中，关键性的钾离子通道关闭依赖于葡萄糖浓度，当葡萄糖浓度低于一定阈值时，钾通道启动途径不能触发，也就无法释放胰岛素。因此，仅在血中葡萄糖浓度升高时，GLP-1RA才能发挥降糖作用，更符合生理血糖调节模式，并大大减少了低血糖发生率。

　　在降糖同时，GLP-1RA还可有效降低体重，减少内脏脂肪。目前研究发现，GLP-1RA利拉鲁肽主要通过中枢机制来发挥减重作用。下丘脑是食欲调节的重要中枢结构，利拉鲁肽治疗可显著增加下丘脑弓状核饱食信号水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入。LEAD6研究中，T2DM患者由艾塞那肽转换为利拉鲁肽治疗后体重继续显著下降。多项研究提示，利拉鲁肽的减重作用主要通过中枢机制，而不依赖于胃排空。

　　目前，利拉鲁肽在治疗T2DM患者的降糖减重疗效方面已积累了丰富的循证医学证据，王教授对此进行了详细介绍。首先，来自利拉鲁肽6项主要Ⅲ期临床试验——LEAD1-6的数据表明，利拉鲁肽不同剂量（1.2mg或1.8mg）不论单用或联合用药，在T2DM不同病程阶段均能有效控制血糖，可使HbA1c自基线下降1.1%~1.6%；而且，LEAD系列研究表明，利拉鲁肽可明显降低T2DM患者体重。LEAD2研究中，利拉鲁肽治疗可显著减小患者腰围，且与安慰剂和格列美脲相比有显著的统计学差异。一项纳入LEAD1-6研究和Lira-DPP-4i研究治疗26周数据的荟萃分析显示，利拉鲁肽缩小腰围作用与基线水平相关，基线腰围越大，利拉鲁肽效果越显著，提示利拉鲁肽对于严重腹型肥胖患者获益更多。

　　无论短期还是长期应用，利拉鲁肽均能发挥卓越的降糖减重作用。在一项短期研究中，利拉鲁肽治疗20天即可显著减少T2DM患者饥饿感，改变其饮食偏好，并显著降低BMI和缩小腰围。美国回顾性队列研究发现，利拉鲁肽治疗6个月可明显降低T2DM患者HbA1c和体重，且基线BMI越大，体重降幅越大。意大利一项临床实际应用研究显示，利拉鲁肽治疗2年能显著持久地降低T2DM患者HbA1c、体重和腰围，与基线相比，24个月时患者平均HbA1c下降1.0%（P0.01），平均体重下降4.9kg（P0.01），腰围缩小4.0cm（P0.01）。

　　而且，与另一类肠促胰素类降糖药DPP-4抑制剂相比，利拉鲁肽降糖减重效果更优。一项针对中国T2DM患者（n=）的随机开放研究证实，利拉鲁肽1.2mg/d治疗24周后HbA1c水平较基线降低1.5%，显著优于沙格列汀5mg/d（1.23%）和维格列汀50mgbid（1.25%），差异具有统计学显著意义；利拉鲁肽组患者HbA1c达标（≤6.5%）比例也显著高于沙格列汀（27.9%vs.13.3%，P=0.）和维格列汀组（27.9%vs.8.8%，P=0.）。该研究还发现，利拉鲁肽的减重效果也明显优于DPP-4抑制剂，利拉鲁肽1.2mg/d、沙格列汀5mg/d和维格列汀50mgbid治疗24周后患者体重分别减少6.0kg、0.9kg和0.8kg（P0.01）。

　　王教授最后总结，我国T2DM患者在







































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