争鸣初诊2型糖尿病HbA1cgt

　　

　　编者按：近年来，中国糖尿病发病率不断攀升，糖尿病患者中超重和肥胖的比例较高。对于新诊断为糖尿病，糖化血红蛋白（HbA1c）水平9.0%的超重或肥胖患者，生活方式干预、包括肠促胰素在内的降糖药物治疗以及胰岛素强化治疗都是治疗的重要内容。其中哪一项治疗应当作为首选是近年来糖尿病治疗的热点问题，国内四位知名糖尿病学专家：第二医院邹大进教授、医院姬秋和教授、医院曾龙驿教授、医院肖新华教授在CDS年会上的“专家争鸣”专场中就此表达了不同看法。

肥胖伴初诊2型糖尿病HbA1c9%

——首选药物治疗

邹大进第二医院

一、2型糖尿病治疗指南推荐

　　版中国2型糖尿病治疗指南推荐二甲双胍或α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂作为一线药物治疗，α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类和DPP-4抑制剂作为二线治疗。胰岛素则被列入三线及四线治疗。血糖控制不达标（HbA1c≥7.0%）时方进入下一步治疗。因此，口服降糖药仍然是2型糖尿病患者治疗的首选。

二、胰岛素降糖治疗的局限性

　　胰岛素降糖治疗的劣势在于不达标和低血糖的患者比例均较高，增加体重，降低血糖并不减少心血管疾病风险，以及治疗的痛苦与费用等。

　　强化胰岛素治疗并非一劳永逸，会增加低血糖风险，抵消HbA1c降低带来的获益。ACCORD、VADT、ADVANCE和UKPDS研究的荟萃分析显示，强化血糖控制使主要大血管事件降低9%，但低血糖风险增加。ADA和EASD联合声明推荐个体化治疗方案。

　　ORIGIN研究纳入空腹血糖受损、糖耐量异常或具有高心血管风险的2型糖尿病患者，比较甘精胰岛素和标准治疗，结果显示早期胰岛素治疗未降低糖尿病前期和糖尿病患者心血管疾病风险，并增加低血糖风险。

　　近日发表于JAMA的一项研究显示，过早补充外源性胰岛素可增加心血管疾病或死亡风险。其机制可能为外源胰岛素使外周组织“过度胰岛素化”，更强的促合成作用使得体重增加。

　　2型糖尿病患者心血管及死亡风险随血糖变异性增高而增加。平稳降糖对于降低2型糖尿病患者大血管和死亡风险十分重要。

三、糖尿病的发病机制与病理生理

　　糖尿病发病机制包括胰岛素分泌受损、胰高血糖素分泌增多、肝糖生成增多、肠促胰素反应减低、脂解作用增强、肾葡萄糖重吸收增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少、神经递质功能障碍等。目前，其他机制研究热点包括胃肠道（胆汁酸盐、肠道菌群）、中枢神经系统（神经体液调节、摄食行为、生物钟）、全身炎症和胰岛炎症以及遗传学、表观遗传学和组学研究。

　　糖尿病患者肥胖和超重的比例较高，又被称为“糖胖病”（Diabesity）。肥胖除了带来高血压、高脂血症之外，还会造成包括骨骼肌、脂肪组织和肝脏在内的全身多组织的胰岛素抵抗，导致血糖难以控制，中国3B研究显示，BMI24kg/m2是血糖和血压达标的独立预测因素。肥胖还会引起睡眠障碍、易疲劳、关节疼痛等问题，并显著增加心血管风险。NEW2D研究显示中国新诊断的2型糖尿病患者心血管风险高，67%的患者心血管危险因素≥2个。西化的生活方式、饮食方式的改变都是心血管疾病高发的原因。

四、口服降糖药的优势

　　口服降糖药可以有效实现降糖达标、低血糖风险较小、较少发生高胰岛素血症、更加平稳地控制血糖，因此能够减少并发症发生。

　　新诊断的高HbA1c患者以及和病程较短的患者，首选药物治疗同样能够有效降糖达标。解除高糖毒性后，β细胞功能能够得以明显改善，表现为急性胰岛素反应（AIR）和稳态模型评估（HOMA）-β显著增高。

　　年发表的中国人群研究结果显示，早期口服降糖药强化治疗（BMI20-25kg/m2患者使用格列齐特，BMI25-35kg/m2的患者使用二甲双胍，血糖仍不达标者可两者连用）和胰岛素强化治疗同样能够有效改善胰岛素抵抗和β细胞功能，表现为临床完全缓解（定义为空腹血糖6.1mmol/L且餐后血糖8mmol/L后，采用饮食可运动治疗控制空腹血糖7.0mmol/L且餐后血糖11.0mmol/L）。临床完全缓解的患者β细胞功能和胰岛素敏感性显著改善。因此，针对新诊断的2型糖尿病患者，早期强化治疗能够有效控制血糖，同时改善胰岛素抵抗，部分恢复β细胞胰岛素分泌功能。促泌剂加双胍强化治疗和胰岛素强化治疗都是新诊断2型糖尿病强化治疗的有效手段。

　　不同种类的降糖药物对心血管风险的影响不同，美国临床内分泌学医师协会（AACE）推荐指出，二甲双胍是唯一明确有心血管获益的降糖药物。能够显著降低糖尿病并发症，是首选的口服降糖药。

　　我国目前糖尿病治疗现状与指南相比仍然存在差距。包括治疗率低、用药不规范，对合并心血管危险因素重视程度不够。治疗依从性是患者HbA1c达标的独立预测因素，改善患者依从性十分必要。

小结：

　　口服降糖药能够有效改善胰岛素抵抗、恢复β细胞功能，降低患者体重，是肥胖且HbA1c9%的初诊2型糖尿病患者首选治疗方案。

初诊超重或肥胖2型糖尿病患者，

HbA1c9%应首选胰岛素强化治疗

姬秋和医院

一、中国糖尿病患者血糖控制现状

　　近年来，中国糖尿病患病率日益增高，年发表于JAMA的流行病学调查显示中国成人2型糖尿病患病率达11.6%，占全球糖尿病患者总数的1/4以上，糖尿病患者治疗达标率较低，年中华医学会对全国家医院的抽样调查显示，以糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%为标准，控制达标率仅为35.3%，超过20%的患者HbA1c≥9%。

　　当HbA1c9.0%时，微血管和大血管并发症风险显著升高。血糖显著升高的糖尿病患者胰岛素分泌不足的情况较为严重。

二、早期糖尿病强化治疗的益处

　　研究显示，新诊断的2型糖尿病患者进行低剂量胰岛素治疗能恢复β细胞功能，治疗3个月后，血糖水平迅速下降至接近正常；血浆胰岛素与C肽在前4个月缓慢而平稳的上升，而后保持不变。早期胰岛素治疗还有利于长期血糖控制，能在3~4年内使血糖水平保持稳定。和口服糖尿病药物相比，早期胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者长期缓解率更高，并能够改善稳态模型评估（HOMA）-β和HOMA-IR，降低血糖波动度，提高治疗满意度和生活质量评分。

　　DCCT/EDIC研究和UKPDS研究的后续观察都显示，强化血糖干预研究结束后的随访期间，即使强化血糖组患者的血糖控制水平逐渐接近常规治疗组，在两组血糖水平相似的情况下，先前强化治疗组的患者大血管和微血管并发症风险仍然低于常规治疗组，提示血糖控制存在代谢记忆效应，早期强化血糖治疗的收益长期存在。而如果积极治疗延迟，则获益有限。

　　早期强化胰岛素治疗的获益包括：能逆转糖毒性对胰岛细胞的损害，改善胰岛细胞功能；有利于长期血糖控制，延缓糖尿病并发症；其经济-效益比更佳，并且能够减少口服药物加量所致不良反应。

三、口服降糖药降低血糖和HbA1c的幅度有限

　　和胰岛素治疗相比，常见口服降糖药的降糖效果有限，其中二甲双胍和磺脲类降低HbA1c的幅度可达1.5%，格列奈类为1%~1.5%，噻唑烷二酮类为0.5%~1.4%，α-糖苷酶抑制剂为0.5%~0.8%，DPP-4抑制剂为0.5%~1.0%。而胰岛素可达1.5%~2.5%。口服降糖药联合治疗对HbA1c的降幅通常也不超过2%。

四、2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的权威意见

　　成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识版中推荐的2型糖尿病胰岛素治疗路径为：2种或以上口服降糖药失效的2型糖尿病患者，或新诊断HbA1c≥9%或合并严重并发症的2型糖尿病患者，可以使用胰岛素强化治疗。胰岛素启动治疗应当尽早，时机无体重限制。

　　版最新中国糖尿病学会指南推荐口服药不达标和新诊断高血糖进行更加积极的胰岛素治疗。其中，较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c7.0%的患者推荐胰岛素常规治疗；新诊断2型糖尿病患者，如果HbA1c9.0%或空腹血糖11.1mmol/L，推荐短期胰岛素强化治疗方案。

　　短期胰岛素强化治疗方案可在基础+餐时胰岛素每日1-3次注射，预混胰岛素每日2-3次注射或持续皮下胰岛素输注三种中任择其一。

五、胰岛素强化治疗不是治疗的唯一内容

　　胰岛素治疗有可能增加体重，对此的担忧是患者起始和优化胰岛素的障碍之一。肥胖会增加2型糖尿病发生的风险和血糖控制的难度，并增加2型糖尿病患者的心血管疾病风险、病死率和全因死亡率。因此，对于新诊断2型糖尿病的患者，如果肥胖但HbA1c9%，胰岛素强化治疗的同时应当坚持生活方式干预，并联合使用二甲双胍。短期胰岛素强化治疗应持续2周-3月。治疗的目标应为空腹和餐后血糖而非HbA1c，强化后的后续治疗需要个体化。

小结

　　新诊断超重和肥胖的2型糖尿病患者，如果HbA1c9%，在生活方式、体重管理的基础上进行早期胰岛素强化治疗可有更多获益。血糖控制在理想范围内可改善胰岛细胞功能，有利于长期血糖控制，可延缓微血管并发症的发生发展，后期还有可能降低大血管并发症。强化治疗过程中加强血糖监测和患者教育能够使血糖控制更安全，平稳达标，做到“先下手为强”。胰岛素强化治疗的疗程推荐2周至3月。

生活方式干预是各项治疗的基础：尤其当初诊超重与肥胖2型糖尿病HbA1c9%时

曾龙驿医院

一、中国糖尿病流行形势严峻

　　近年来，中国新诊断2型糖尿病的患者数量显著增多。-年间哈尔滨市的流行病学调查显示，2型糖尿病发病率以每年12%的速度递增。糖尿病流行形势十分严峻，年的流行病学调查显示中国糖尿病患病率达11.6%，糖尿病前期患病率达50.1%。中国糖筛网年调查显示，中国糖尿病患者诊断时平均HbA1c水平为8.65%，空腹血糖为9.80mmol/L，2h血糖为14.45mmol/L。

二、体重控制是2型糖尿病治疗的重要内容

　　超重和肥胖是2型糖尿病治疗的一大困扰，我国2型糖尿病患者中，58.3%的患者超重（BMI≥24kg/m2）。体重增高会改变患者的危险因素，包括收缩压和舒张压升高，使血脂谱恶化，即甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平增高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低。在新诊断的2型糖尿病患者中，体重增加患者的心血管死亡风险和全因死亡风险均更高。糖尿病合并肥胖患者死亡风险是正常者的近7倍，超重和肥胖使糖尿病负担增加44%。

　　研究显示，体重减轻10%可带来多种获益，包括使全因死亡风险降低20%，糖尿病死亡风险降低30%，肥胖相关的肿瘤风险降低40%，空腹血糖降低50%。2型糖尿病患者适当减轻体重可以降低死亡率，当体重降低9-13kg时，死亡率降幅最大。

三、国内外糖尿病指南强调 　　目前各国糖尿病指南均十分 　　DCCT/EDIC研究显示强化血糖干预结束后的随访期间，患者血糖控制水平逐渐接近常规治疗组，但视网膜病变微血管并发症风险仍然高于常规治疗组，该结果表明高糖毒性存在代谢记忆效应，需尽早控制血糖。

　　糖尿病的综合治疗包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式。其中降糖治疗的“五架马车”包括饮食控制、合理运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育以及应用降糖药物。

　　生活方式干预作为糖尿病治疗的核心要素，是系统化的治疗模式，可以同时控制体重和血糖。其中饮食控制包括计算热量和营养成分比例，尤其是控制饱和脂肪酸的比例；运动包括制定运动时间和选择合适的运动项目；行为疗法包括制定个体化的控制目标，以及纳入家庭和社区的功能。

　　LookAHEAD研究提示，和常规教育相比，包括控制热量（-kcal/d，来源于脂肪的热量30%，其中饱和脂肪酸10%，来源于蛋白质的热量至少15%，采用分餐制提高依从性）、运动（至少分钟/周，推荐有氧运动，适合患者兴趣及习惯）和控制体重（第一年降低7%，随后维持）在内的强化生活方式干预能够有效降低体重并长期维持，全面改善血糖、血压和血脂水平，基线HbA1c越高，生活方式干预时间越长，降糖效果越好。基线HbA1c9%的2型糖尿病患者3个月HbA1c能显著降低0.8%。和常规教育组相比，有效减少了糖尿病药物的起始应用比例。此外，强化治疗组患者hs-CRP水平也显著降低，提示全身炎症水平改善。生理机能和整体健康得分显著提高。

　　生活方式干预适用于超重和各型肥胖患者，治疗安全性好，风险低。实际生活中，生活方式干预效果不够理想。原因可能为生活方式干预强度未能持续，DPPOS研究强化干预阶段结束后的随访阶段体重出现反弹。此外，生活方式需分步骤进行，包括行为认知、健身知识、健身态度、疾病认识、自我激励和社会影响等；并同时 　　生活方式干预应当是超重和肥胖的2型糖尿病患者首选的干预方式。具体措施包括明确食品营养标签，加强饮食指导；给予患者具体可行的运动指导； 　　美国临床内分泌医师协会（AACE）推荐的糖尿病降糖治疗流程中，对于HbA1c9.0%的患者，如果无症状可选择两种药物或三种药物联合治疗，肠促胰素类药物GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂均被列入起始治疗可选择药物，且被归为不良反应少的药物。

　　版中国糖尿病学会指南推荐，对于口服药不达标和新诊断的高血糖应当进行更积极的胰岛素治疗。

　　目前临床所面临的一大问题是，初诊超重、肥胖和HbA1c9%的2型糖尿病患者的药物治疗方案应当如何选择？AACE全面糖尿病管理共识声明指出，鉴于已知减轻体重能够降低血糖、改善血脂谱并降低血压，对于所有超重和肥胖的前驱糖尿病或2型糖尿病患者均应当考虑减轻体重。

二、传统治疗方法的局限性

　　目前2型糖尿病患者减轻体重的方法主要包括三种：生活方式干预、减肥手术和药物治疗。

　　其中，生活方式干预有效但需要长期坚持，往往因患者依从性不足，难以持久，在体重减轻后极易反弹。

　　减肥手术术式包括胃绑带、胃成形、胃旁路，其效果明显，能够使约80%的糖尿病患者达到缓解，但同样难以持久，术后20年缓解率降低至20%以下，且伴有创伤和并发症等问题，常见的近期并发症包括肠梗阻、吻合口瘘、肺栓塞、深静脉血栓、门静脉损伤、U形钉破裂、呼吸系统并发症、筋膜撕裂、疝形成、切口感染，远期并发症包括吻合口溃疡、胆石症、倾倒综合征、营养不良等。

　　传统2型糖尿病药物治疗随着病程延长，血糖控制逐渐恶化，大多数治疗还会导致体重增加。胰岛素短期强化治疗有利于保护β细胞功能，达到长期血糖控制，但存在低血糖、体重增加、周围组织高胰岛素血症的风险，并存在增加肿瘤发病率的顾虑。随着治疗时间持续，胰岛素的剂量逐渐增加，20%的患者胰岛素治疗后血糖控制仍较差（HbA1c9.0%）。ACCORD、VADT、ADVANCE研究均显示重度低血糖事件随着治疗强化而增加，是患者急诊就诊的重要原因。

　　因此，理想的药物治疗药物应当具有以下特点：有效降糖，减轻体重，不引起低血糖、延缓和/或逆转β细胞功能的下降，并具有血管保护作用。

三、肠促胰素类药物的优势

　　GLP-1受体激动剂能通过多种机制控制血糖：对胰腺的作用包括增加葡萄糖依赖性的胰岛素分泌和β细胞敏感性，增加胰岛素合成，降低葡萄糖依赖性胰岛血糖素分泌；对肝脏的作用为减少肝糖输出；对胃肠道的作用为降低胃肠运动；并能够保护与改善心功能。动物试验还显示其能够增加β细胞数量，降低脑能量摄入，改善认知与记忆功能。

　　对项随机临床试验、例患者的meta分析显示，不同的药物治疗12周后，GLP-1受体激动剂的HbA1c达标（≤7%）率可达48.9%，高于磺脲类、二甲双胍、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类和α-糖苷酶抑制剂。

　　GLP-1受体激动剂的低血糖发生率低，和磺脲类药物格列美脲相比，在治疗HbA1c达到6%时，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg的低血糖事件发生率均不到1/患者-年，而格列美脲超过5/患者-年。

　　GLP-1受体激动剂具有心血管保护作用，能够增加肾脏排水排钠，减轻水钠潴留；通过一氧化氮合成，增加p38MAP激酶活性和GLUT-1转运来增加心肌葡萄糖摄入，并抑制心肌细胞凋亡；可促进一氧化氮依赖性血管舒张，减少TNFα介导的PAI-1分泌，保护血管内皮。

　　GLP-1受体激动剂能够明显降低2型糖尿病患者收缩压水平。并显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，改善血脂谱。内脏脂肪由于和心血管疾病的关系更密切，应当是控制的目标。GLP-1受体激动剂能够显著减少内脏脂肪。

　　研究显示，和传统早期药物治疗相比，GLP-1受体激动剂达到复合终点（HbA1c7.0%，无体重增加，无低血糖）的比例明显高于其他降糖药和胰岛素治疗。

　　因此，ADA/ESAD共识指出，在更需要控制低血糖和体重时，二甲双胍联合GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂属于双药联合治疗的优先方案。

小结：

　　肠促胰素类药物具有血糖控制良好，减轻体重和减少内脏脂肪，低血糖风险小和心血管获益等优势，应当成为初诊超重或肥胖、HbA1c9%的2型糖尿病患者首选药物。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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长按







































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