肥胖如何导致2型糖尿病和癌症

对于肥胖，胰岛素抵抗和2型糖尿病之间生物联系的新发现还可能有助揭示肥胖与癌症之间的联系。近日，UnivrsityofTxasatDalla科学家在Cll杂志上发表的研究论文中，UTDallas博士Jung-whan(Jay)Kim与加州大学的同事发现，一种名为HIF-1α蛋白在肥胖小鼠胰岛素抵抗和2型糖尿病发展中起到关键作用。

研究人员基因操作小鼠使得其脂肪细胞或脂肪细胞中缺乏HIF-1α蛋白，但小鼠体内其他类型细胞和组织依然能生成HIF-1α。当喂食高脂肪饮食时，虽然老鼠变得肥胖，但并没有获得胰岛素抵抗和糖尿病。

肥胖者有更大的风险来获得胰岛素抵抗和糖尿病，我们仍然不知道确切机制，但现在我们知道，HIF-1α在由肥胖发展而来的这些疾病的发病机制中是非常活跃的。Kim说，有关HIF-1的研究结果是有显著意义的（HIF-1代表缺氧诱导因子-1），可能有助胰岛素抵抗和糖尿病，甚至是癌症的治疗。

人体细胞通常消耗氧气来产生能量。但是，如果在剧烈运动或在高海拔地区下，氧气水平降低，细胞进入一种称为缺氧状态或低氧气。氧气供应不足，细胞切换它们的代谢。代替能量生成，缺氧下细胞产生活性氧，活性氧可以破坏或杀死细胞。为了帮助减轻损害，缺氧细胞激活HIF-1α，从而关闭活性氧和“指导”炎性细胞迁移到缺氧区的信号的生成。

生物体需要能够暂时适应缺氧应激，直到环境发生变化，所以当炎症细胞“看到”这样一种缺氧信号，她们来到缺氧部位做“正常工作”，即“吃掉”受损细胞，Kim说：但是，在肥胖中，脂肪细胞是处于缺氧的慢性状态。

肥胖中，脂肪或脂肪组织有大量的慢性炎症，他说：这是一种防御机制，但由于肥胖仍然继续存在，炎症会变成慢性状态。HIF-1α对低氧适应非常重要，但它在肥胖下不断地的激活，Kim说：肥胖中，HIF-1是异常地和长期升高，并且是这种慢性炎症的主调节器。

为了研究HIF-1α可能对胰岛素抵抗和糖尿病发展的作用，Kim和他的同事利用基因工程技术来彻底删除或“淘汰”肥胖小鼠脂肪组织的HIF-1α。一旦我们淘汰了HIF-1α，一切都变得更好，他说：脂肪细胞存活和小鼠保持肥胖，但我们在脂肪组织中看到了较少的炎症。这些小鼠能较好的回应胰岛素，这意味着胰岛素敏感性得到改善，葡萄糖耐受性得到改善。

Kim表示，几家制药公司正在开发HIF-1α抑制剂，阻断蛋白质功能，可能有一天有新的药物来治疗肥胖者的2型糖尿病和胰岛素抵抗。但制药企业一直在调查治疗癌症的HIF-1α抑制剂。肿瘤细胞生长非常快，但提供它们氧的血管生长速度不够快，所以肿瘤细胞变得缺氧，Kim解释：肿瘤细胞发展某种机制来在低氧胁迫下生存，这就是HIF-1α。

如果你能抑制肿瘤细胞HIF-1α，就可以杀死细胞，这就是为什么制药公司有兴趣于HIF-1抑制剂。Kim说研究的目的是更好地了解肥胖与癌症之间的联系，肥胖与癌症之间有明显的相关性，但目前尚不清楚为什么肥胖的人患某些癌症的几率更大。肿瘤组织缺氧，肥胖组织是低氧，HIF-1α在这两个疾病中是重要的，我们很积极地在研究乳腺癌细胞和脂肪细胞之间的相互作用。

YamamotoH,WilliamsE,MouchiroudL,tal.NCoR1IsaConsrvdPhysiologicalModulatorofMusclMassandOxidativFunction[J].Cll,,(4):-39.

（来源：生物谷-6-10）

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