结直肠癌如何药物预防国内外指南最新对比

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这几类药物需谨慎使用！

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）披露，年结直肠癌已跃升为仅次于乳腺癌和肺癌的第三大常见癌症。我国结直肠癌发病率也处于上升趋势，就在去年，我国结直肠癌的新发病例数高达56万例[1]。且多数结直肠癌确诊时已处于中晚期，疗效不佳[2]。

面对全球范围内结直肠癌发病率、死亡率双高，且仍在不断上升的严峻形式，可以说，比起患癌后的被动治疗，结直肠癌的主动预防与及时筛查在改善患者临床结局上来说能带来更深远的意义。

这7种药物可能预防结直肠腺瘤

我国中华医学会消化病学分会对结直肠癌的预防颁布了相关指南[2]（以下简称“我国指南”），指南中指出这7种药物可能具有预防结直肠腺瘤的发生。

阿司匹林、COX-2抑制剂等NSAIDs可减少结直肠腺瘤的初发与复发，但存在潜在的不良反应。

叶酸干预可预防散发性结直肠腺瘤的发生。

维生素D的摄入和循环羟维生素D水平在一定程度上与结直肠腺瘤的发生呈负相关。

钙剂具有减少结直肠腺瘤再发的作用。

维生素D对结直肠腺瘤的再发有一定的预防作用；联合应用钙剂和维生素D，预防结直肠腺瘤再发的作用更明显。

二甲双胍可能具有预防腺瘤再发的作用，需要更多研究验证。

这七种药物中，

只有两种得以AGA推荐

AGA推荐用于预防结直肠癌的药物只有阿司匹林、二甲双胍两种。

1、阿司匹林

■AGA指南条例

对于结直肠癌风险程度为一般，且满足以下条件的人群应该使用低剂量阿司匹林以降低结直肠癌发病率和死亡率：

①年龄小于70岁，预期寿命至少为10年。

②10年心血管疾病风险至少为10%。

③非高危出血风险患者。

此外，对于有结直肠癌病史的人群，临床医生也可以考虑使用阿司匹林，降低结直肠癌的复发率。

■推荐背景

阿司匹林和非阿司匹林类（NSAIDs）主要通过抑制环氧合酶COX-1和COX-2的活性来发挥其抗肿瘤作用。

来自4项心血管疾病预防试验（n=）的荟萃数据发现，每天服用75-mg阿司匹林可将20年累积结直肠癌死亡率降低33%（RR，0.67；95%CI，0.52-0.86）[3]。但是，阿司匹林的保护作用仅在随访10-20年后才能显现出来。

关于阿司匹林剂量的影响尚不清楚，但更长的持续治疗时间（＞5年）或许能提供更大的保护[4]。

但是，这些早期的试验主要招募了60岁出头且心血管疾病风险高的个体。

对于已确诊为结直肠癌的患者，荟萃分析发现使用阿司匹林能改善总生存期（HR，0.84；95%Cl，0.75-0.94）。但是，这种影响似乎仅限于对存在PIK3CA基因突变和表达COX-2的肿瘤的个体[5]。

2、二甲双胍

■AGA指南条例

对于2型糖尿病患者，临床医生可考虑使用二甲双胍预防结直肠肿瘤。

对于结直肠癌合并2型糖尿病的患者，临床医生可考虑使用二甲双胍降低死亡率。

■推荐背景

二甲双胍是一种双胍类抗糖尿病药物，可降低血液中有促进细胞增殖效应的胰岛素和胰岛素样生长因子1水平。此外，它还能直接激活AMPK通路，抑制结肠癌细胞的增殖[6]。

对14项观察性研究（n=）的荟萃分析发现，与不使用二甲双胍的患者（包括使用其他治疗的患者）相比，使用二甲双胍的2型糖尿病患者的结直肠癌发病率降低了27%（OR，0.73；95%CI，0.62–0.86）[7]。

我们知道，息肉癌变的完整过程是“小息肉→腺瘤→高级别瘤变→结直肠癌”。那么，二甲双胍是从哪个环节开始起阻滞效应？

一项对5项观察性研究（n=）的荟萃分析发现，二甲双胍可使2型糖尿病患者的腺瘤风险降低20%（OR，0.80；95%CI，0.71–0.90）。

因此，二甲双胍对结直肠癌发病的阻断，至少从“息肉-腺瘤”之路就已经开始了。

不过，小编在这里提醒大家，二甲双胍虽好，但只适用于糖尿病患者的预防！并不适用于无病无灾的普通人......

除阿司匹林、二甲双胍被AGA推荐外，其他5种药物不被推荐原因如下：

1、其他非阿司匹林类NSAIDs药物

■AGA指南条例

由于非阿司匹林类NSAIDs药物带来的心血管、胃肠道不良事件的风险较高，因此对于结直肠癌风险一般的人群，不建议临床医生使用这类药物。

■推荐背景

曾经，两项试验探索了COX-2抑制剂对腺瘤复发的影响[8-9]，但是，由于COX-2抑制剂导致心血管事件风险上升，两项研究均被迫提前终止。而对于非选择性非甾体抗炎药，胃肠道毒性（消化性溃疡、消化道出血）是其主要风险，且风险的上升与药物剂量相关。

2、钙剂或维生素D

■AGA指南条例

临床医生不应使用钙剂或维生素D（单独或联合使用）来预防结直肠肿瘤。

■推荐背景

1.钙

钙是人体的必需营养素，且具有多种生化功能。长久以来，人们一直认为钙可以通过与肠道中有害的游离脂肪酸和胆汁酸结合，从而抑制细胞增殖，从而防止结直肠癌的发生[10]。

事实是否如此？实际上关于这点是充满争议的。

许多观察性研究都曾将通过饮食摄入和/或额外补充钙与结直肠癌风险的降低联系起来[11-13]。

其中规模最大的一项研究是年对护士健康研究和卫生专业人员随访研究的分析，该项研究得出了3点关键性结论[14]：

较高的钙摄入量与较低的结直肠癌风险相关（RR，0.78；95%CI，0.65–0.95）；

钙摄入量与结直肠癌风险降低的关系似乎是剂量依赖性的；

通过饮食摄入钙与额外补充钙对结直肠癌发病率的降低程度似乎没有区别。

根据这些数据，美国癌症研究甚至曾经公开声明，钙补充剂可降低结直肠癌风险[15]。

但是，最近的一项更大的随机研究的结果认为补钙对预防腺瘤没有好处[16]。后续也有一些研究发现，补钙与无蒂锯齿状息肉风险增加有关（RR，2.66；95%CI，1.44–4.89）[17]。

更严重的是，钙的高摄入能引起前列腺癌风险的上升[13]，过量使用钙补充剂还会导致肾毒性、高钙血症和其他代谢异常。

2.维生素D

有证据表明，维生素D在体内的各种组织（包括结肠）中有抗增殖作用，此外，维生素D的缺乏也与结直肠癌的发生有关。最重要的是，维生素D早已在全球范围内被作为膳食补充剂广泛使用，相对安全。

但是，许多观察性研究调查了维生素D补充剂与结直肠癌或腺瘤发病率之间的关联，并未得出一致结果[18-26]。

3、叶酸

■AGA指南条例

临床医生不应使用叶酸来预防结直肠肿瘤。

■推荐背景

叶酸（维生素B9）是一种必需营养素，在体内具有多种重要功能。有证据表明，叶酸可以通过多种机制抑制结直肠癌的发生，包括维持DNA合成和修复。

据护士健康研究和卫生专业人员随访研究报告，长期摄入大量叶酸与大肠癌风险呈负相关（RR，0.69；95%CI，0.51-0.94）[27]。

但是，美国的一项大型多中心试验（n=）发现叶酸与晚期腺瘤和多发性腺瘤的风险增加有关[28]。另外，在叶酸组中，除结直肠癌外的其他癌症风险也有所上升，尤其是前列腺癌[29]。

4、他汀类药物

■AGA指南条例

对于存在结直肠癌一般风险的人群，临床医生不应使用他汀类药物预防结直肠肿瘤。

对于有结直肠癌病史的人群，临床医生不应使用他汀类药物来降低死亡率。

■推荐背景

他汀类药物，通常广泛用于治疗高胆固醇血症和心血管疾病。该药物具有多种抗增殖特性并抑制胆固醇的生物合成，而胆固醇在包括结直肠癌在内的几种癌症的进展中起着关键作用[30]。

他汀类药物对结直肠肿瘤化学预防的作用目前尚不清楚。因此，此时不应使用他汀类药物来预防结直肠肿瘤。

参考文献：

[1]InternationalAgencyforResearchonCancer．Latestglobalcancerdata:Cancerburdenrisesto19.3millionnewcasesand10.0millioncancerdeathsin［EB/OL］．［-01-10］．