糖尿病病因新解医生手记

糖尿病的根本病因是脑屏障葡萄糖转运体密度下降，辅助原因是肝合成酮体功能下降。

①理论现状

西医学认为，糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的一组以慢性高血糖为主要特征的临床综合征，胰岛素缺乏或胰岛素作用障碍单独或同时引起糖类、脂质、蛋白质、水和电解质等代谢紊乱。根据糖尿病与胰岛素的关联程度，糖尿病主要分为1型和2型。本文主要探讨1型和2型糖尿病的病因。

糖尿病的最突出特征是血糖持续过高的慢性状态。正常人餐后血糖会迅速、明显升高，高于正常值，应激等状态下血糖也会迅速升高。但是，正常人的高血糖值不呈持续状态，会随着引起血糖升高的因素消除而消失，会自动恢复正常值。严重升高的血糖会导致出现尿糖症状，但尿糖不是诊断糖尿病的必要病状，现在的糖尿病病人多数没有尿糖症状。

有观点认为，糖尿病相当于传统中医学的消渴症。这其实是一种误解，两者的内涵和外延并不相同，糖尿病概念的外延比消渴症广。消渴症的特征是“三多一少尿甜”，即多饮多食多尿、体重明显减少和尿中带糖。三多一少尿甜是糖尿病自然病程晚期的症状。可以说，消渴症是糖尿病晚期，是严重的糖尿病。

糖尿病第二个突出特征是代谢紊乱，西医学把糖尿病归类于代谢病。血糖持续过高状态是糖代谢紊乱的症状。糖尿病患者不仅仅糖代谢紊乱，还可能伴有脂质、蛋白质、水、电解质等代谢紊乱，故称代谢紊乱综合征。

关于糖尿病的病因，认为是胰岛素缺乏或胰岛素作用障碍（胰岛素抵抗）。通俗说，就是胰岛素不足，或者胰岛素虽然充足但不能正常发挥作用。反正，糖尿病的病因就是以胰岛素为核心，凡是可能引起胰岛素缺乏或者可能影响胰岛素正常发挥作用的因素，都被认为是具体病因。例如，胰岛β细胞缺血、胰岛受体缺乏、胰岛被病毒感染、自身免疫因素，等等。另外，肥胖、高热量饮食、运动不足等也被认为是会引起2型糖尿病的环境因素。[1]

②疑点分析

以上关于糖尿病的病因，有以下疑点：

1、血糖的自然趋势是下降。血糖会不断地被组织摄取消耗，如果没有足够的葡萄糖补充进入血液，血糖的自然趋势是下降。这个趋势，与胰岛素是否足够、是否能够充分发挥作用，关系不大。胰岛素可能影响血糖下降的速度，但组织不会因为缺乏葡萄糖就停止从血液中摄取、利用葡萄糖，血糖值的下降趋势不会因为缺乏胰岛素而改变（详细数据论证见下文）。

2、胰岛素因素并未明显影响身体耗用血糖，即不影响因血糖被耗用而引起的血糖下降趋势。西医生理学认为，糖尿病人常伴有基础代谢率的升高[2]。糖尿病患者一般怕热多汗，反映出其代谢率高于常人，耗用体内产热物质(包括血糖)多于常人。糖尿病初期，糖尿病患者没有体能不足的症状，患者一般食欲良好，体态肥胖、精神精力一如常人[3]。这证明糖尿病初期身体不但供能正常偏高，合成代谢也旺盛，所以血糖耗用量一定大。即使处于严重高血糖状态（空腹血糖＞16.6mmol/L或最高血糖＞19.3mmol/L），其身体不适的症状也主要是与血液持续高渗透压状态有关，并不是因为身体利用血糖能力明显减退[4]。此时，因为排出尿糖，血糖消耗速度不降反升。多食和体重明显下降，反映出明显的就消耗状态。

3、糖尿病2型患者，在还没有出现胰岛β细胞功能减退的时候，患者血液中胰岛素浓度，尤其是空腹时的血液中胰岛素浓度，可正常或高于正常水平[5]。这种情形，西医学将其归因于胰岛素抵抗[6]。但是，这种状态下，患者没有出现利用血糖供能或合成代谢减退的症状。

4、血糖水平是调节胰岛素分泌的最重要的因素，正常人胰岛素分泌水平随着血糖水平的波动而波动，血糖水平是因，胰岛素分泌水平是果。正常人当血糖在1.7mmol/L~17mmol/L范围内，胰岛素分泌水平随血糖水平的增减而增减。当血糖高于17mmol/L，胰岛素分泌水平达到最高极限，分泌量不再增加。当血糖低于1.7mmol/L，胰岛素分泌停止。[7]

以上概括起来，胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，不是高血糖的根本原因。高血糖应另有根本性的原因。

③胰岛素调节血糖的有限作用

胰岛素是降低血糖的唯一激素[8]，在调节血糖水平的机制中，起调降血糖的作用。但是，胰岛素调降血糖只起有限的作用。这表现在以下三个方面：

1、胰岛素促使过剩的血糖转变成两种储存形式——糖原(存于肝和骨骼肌)和甘油三酯(存于脂肪组织)。在肝中，胰岛素还促使过剩的血糖转化成脂肪酸。脂肪酸可供全身组织利用，也可被脂肪组织摄取合成甘油三酯储存[9]。胰岛素有可促进过剩的血糖转化为其他物质，同时抑制其他物质转化为葡萄糖[10]。

2、胰岛素的靶器官主要是肝、肌和脂肪组织[11]。但是，肝、心肌和骨骼肌、脂肪组织都主要不是利用葡萄糖供能。依赖葡萄糖供能的组织是脑组织、成熟的红细胞[12]，但此两者都不是胰岛素的靶组织，对胰岛素不敏感。

3、从上图可见，血糖水平与胰岛素水平有高度关联性。空腹时血糖较低（4.4~5.0mmol/L），胰岛素维持在基础水平（35~pmol/L）；进餐后血糖升高，随即胰岛素也升高，血糖达到峰值之后胰岛素也随即达到峰值；此后，血糖迅速降低，胰岛素水平也随即迅速降低。但是，餐后30分钟，血糖已达到峰值而胰岛素仅达到峰值升幅的45%；此后血糖下降而胰岛素继续上升；餐后60分钟，血糖已明显回落至峰值升幅的30%，胰岛素刚刚达峰值；餐后分钟，血糖已下降至接近空腹血糖水平，但胰岛素仅回落至峰值升幅的30%；此后血糖基本稳定而胰岛素继续缓慢回落趋向基础水平。血糖回落至空腹血糖水平后，维持稳定，不受胰岛素浓度变化的影响。

概括起来，胰岛素调节血糖有三个特点：

1、胰岛素促降血糖的机制是促进葡萄糖转化成其他物质，同时抑制其他物质转化为葡萄糖；

2、血糖有三个去路：氧化供能(主要去路)，转化为其他物质，除尿排出体外(非正常途径)[13]。胰岛素仅对其中一个去路起作用。胰岛素不促进血糖氧化供能，对血糖的主要去路不起作用；

3、胰岛素主要是调降过剩的血糖。血糖较高时（超过4.4~5.0mmol/L），胰岛素有较强的降血糖作用。

由此可见，与组织消耗血糖氧化供能所致的降血糖作用相比，胰岛素的降血糖作用弱得多，仅是有限的作用。

④血糖升和降的秘密

体内的单糖绝大部分是葡萄糖，而体内的葡萄糖绝大部分被用于氧化供能，氧化供能是血糖的主要去路。

已知：

某人体重70kg，在安静站立状态每小时消耗能量kcal/h[14]，

1mol葡萄糖氧化可释放能量kcal/mol[15]

人体所需能量的50%~70%来自糖[16]，计算取值60%来自葡萄糖。

所以，每分钟需由葡萄糖供应的能量是

×60%÷60＝1kcal/min

每分钟需消耗葡萄糖是

1÷≈0.mol/min＝1.5mmol/min

又已知：正常人的血量约占体重7%~8%[17]，计算取值7.5%，

全血的相对密度为1.~1.[18]，计算取值1.，

假设其血糖值为5mmol/L

所以，其血量＝70×7.5%÷1.≈5.0L

其血液中葡萄糖含量＝5×5.0＝25mmol

假设其安静站立状态消耗的葡萄糖全部来源于血糖，血糖全部氧化供能，且身体停止补充血糖，

那么，其血糖被全部消耗所需的时间＝25÷1.5＝16分40秒

相同的条件和原理，假设其血糖从10mmol/L降至5mmol/L，那么所需时间也是16分40秒。

由此可见，血糖下降的根本原因是身体不断消耗葡萄糖。如果不及时向血液补充葡萄糖，血糖必定很快被消耗殆尽。血糖被快速消耗的过程，并不依赖胰岛素。无论有没有胰岛素，血糖的自然趋势都是快速下降。只是，叠加了胰岛素的作用，血糖下降更快。

相反，维持血糖不降或使血糖上升，必须依赖向血液持续不断补充葡萄糖。血糖补充过多过快，是血糖超标准升高的决定性因素。血糖升高的过程，胰岛素不起主要作用，只起次要的辅助作用。如果血糖补充过多过快，又叠加了胰岛素作用减弱，那么，血糖上升更快，上升幅度更大。如果血液的葡萄糖得不到补充，即使完全没有胰岛素，血糖也只降不升。

⑤高血糖的根本原因

如上文所述，血糖的自然趋势是下降，缺乏胰岛素或胰岛素不起作用都不能阻止血糖降低的趋势。所以，血糖异常升高的根本原因在于体内某种因素推动持续补充血糖过多。或者说，高血糖是身体某种主动行为导致的，是身体刻意追求的结果。

那么，这种因素是什么呢？

成熟的红细胞依赖葡萄糖供能，但红细胞没有调节血糖浓度的途径，因此可以排除红细胞因素。

脑组织高度依赖葡萄糖氧化供能。而且，脑代谢水平高，对葡萄糖的需求量大，脑组织的糖原贮存量很小，所以对葡萄糖浓度的变化非常敏感[19]。脑细胞是从脑组织间液摄取葡萄糖的，所以，脑要求脑组织间液的葡萄糖浓度的高度稳定，以确保脑细胞能摄取足够的葡萄糖。

脑组织间液葡萄糖浓度与血糖浓度并不相等，甚至存在很大差异。脑存在脑屏障结构，限制脑组织与外界发生物质交换，葡萄糖必须借助葡萄糖转运体1才能从血液扩散到脑组织间液中（详细论述请参阅拙作《脑代谢相关的结构和生理特点研究》）。西医学研究发现，葡萄糖转运体介导的细胞对葡萄糖的摄取表现出酶动力学特征。葡萄糖转运体对葡萄糖分子有特定的结合部位，当所有的结合部位均被葡萄糖分子占据时，转运速率达到最大值。所以，葡萄糖穿过脑屏障的速率在一定范围内与血糖浓度成正比，但速率达到一定水平后就不再受血糖浓度影响[20]。当血糖浓度不变时，葡萄糖转运速率的决定因素是葡萄糖转运体的密度，速率与转运体密度呈线性关系[21]。

设脑组织间液的葡萄糖浓度为G内，相应的葡萄糖转运体密度为K，血糖值为G外，在正常状态下，G内值能够满足脑的需求。

因为，脑组织不断消耗葡萄糖，

所以，G外＞G内。

假设，G外不变，K值减小，

那么，G内减少。

当G内减少到一定程度不能满足脑组织需求时，G内会被下丘脑葡萄糖浓度感受器感受到，引起下丘脑葡萄糖中枢兴奋，向胰岛α细胞和肾上腺细胞发出神经冲动，引起胰高血糖素升高，继而血糖升高。

如此，血糖升高实质是脑屏障的葡萄糖转运体密度下降的代偿反应的结果，此代偿反应的目的是维持脑组织间液葡萄糖浓度不变。

脑屏障的葡萄糖转运体密度下降的代偿反应，除血糖升高外，还有另一种是肝合成酮体增多、血酮体浓度增高。此两种代偿反应可以在一定程度上互相替代。

这里，应注意以下五个要点：

1、血糖浓度与脑组织间液葡萄糖浓度不相同，在病理生理条件下两者可有很大差异，前者可以比后者高许多。

2、下丘脑葡萄糖浓度感受器与脑组织间液接触，不直接与血液接触，所以，下丘脑感受的是脑内组织间液葡萄糖浓度，不是血糖浓度。

3、高血糖浓度可直接调增胰岛素分泌量，低血糖浓度可直接调增胰高血糖素的分泌量。此两者都有负反馈回路，其作用是调节血糖趋于稳定。

4、下丘脑葡萄糖中枢通过自主神经系统调节胰高血糖素、肾上腺素、胰岛素，其调节的根据是脑组织间液葡萄糖浓度，其作用是调节（主要是调高）血糖浓度以维持脑组织间液葡萄糖浓度在足够高水平上的稳定，以满足脑组织对葡萄糖的需求。其中，主要是调高胰高血糖素。

5、血糖浓度对胰岛素、胰高血糖素的调节，以及胰岛素、胰高血糖素对血糖浓度的调节，构成负反馈回路。下丘脑葡萄糖中枢对胰高血糖素的调节，来自于此负反馈回路之外，是高级中枢调节。下丘脑的调节可呈持续稳定态。下丘脑调节是导致血糖持续过高的初始起动因素和决定性因素。

6、所谓血糖过高，是相对于外周组织而言，或者相对于血液渗透压而言。相对于脑组织的血糖需求而言，高血糖值不是过高，而是恰好甚至是过低。

⑥结语

在正常情况下，血糖在自然状态下呈下降趋势，但在进食、胰高血糖素和胰岛素作用下，血糖趋于稳态。肾上腺素在维持应激状态下的血糖足够高水平也起重要作用。

当脑屏障的葡萄糖转运体密度下降后，引起脑组织间液葡萄糖浓度下降，不能满足脑组织的需要，脑组织出现能量物质供应不足的症状。为了消除此症状，下丘脑葡萄糖中枢通过自主神经系统发出代偿反应指令，其中主要是调增胰高血糖素。这项指令是来自血糖之外的调增胰高血糖素的信息，不属于血糖调节的负反馈回路。这项指令的执行结果是打破了血糖稳态，使血糖浓度上升。上升了的血糖虽然引起胰岛素分泌增加，但下丘脑持续发出的调增胰高血糖素的指令，使血糖浓度持续维持在较高水平。下丘脑发出调增胰高血糖素的指令，是引起持续高血糖的直接原因，而脑屏障的葡萄糖转运体密度下降，是持续高血糖的根本原因。

高血糖持续状态实质是脑屏障的葡萄糖转运体密度下降的代偿反应，另一种代偿反应是血酮体浓度增高。高血糖与高血酮体在一定程度上具有等效性，可互相替代。

高血糖形成机制模式图

所以，糖尿病的根本病因是脑屏障葡萄糖转运体密度下降，辅助原因是肝合成酮体功能下降。

年9月29日于颐园

[1]《8年制大学教材·内科学》第3版第~页，《8年制大学教材·病理生理学》第3版第~页；

[2]《8年制大学教材·生理学》第3版第页；

[3]《8年制大学教材·内科学》第3版第~页，《实用内科学》第14版第~页；

[4]《8年制大学教材·内科学》第3版第~页；

[5]《8年制大学教材·病理生理学》第3版第页，《实用内科学》第14版第页；

[6]《8年制大学教材·病理生理学》第3版第页，《实用内科学》第14版第页；

[7]《8年制大学教材·生理学》第3版第页；

[8]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第页；

[9]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第页；

[10]《8年制大学教材·生理学》第3版第~页；

[11]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第页；

[12]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第~页；

[13]《8年制大学教材·病理生理学》第3版第页；

[14]《8年制大学教材·生理学》第3版第页；

[15]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第页；

[16]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第页；

[17]《8年制大学教材·生理学》第3版第页；

[18]《8年制大学教材·生理学》第3版第93页；

[19]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第、~页，《8年制大学教材·生理学》第3版第页；

[20]《8年制大学教材·细胞生物学》第3版第82~83页；

[21]《8年制大学教材·生物化学和分子生物学》第3版第

页；

[22]进餐对血中胰岛素水平影响曲线图引自《8年制大学教材·生理学》第3版第页。