肾母细胞瘤

肾母细胞瘤又称Wilms瘤[OMIM]，发病率为1/10,-1/8,，是儿童最常见的腹部恶性肿瘤。肿瘤主要发生在出生后最初5年内，左右侧发病数相近，5%-10%为双侧性或同时或相继发生。单侧肿瘤的平均发病年龄为42-47个月，双侧肿瘤的发病时间则较早，为30-33个月。男女性别几无差别，但多数报告中男性略多于女性。个别病例发生于成人。

肾母细胞瘤（Wilms瘤）起源于未分化的后肾胚基，可形成肾的各种成分，瘤体大小不一，覆有薄而脆的假包膜。通常在表观正常的孩子中表现为腹部肿块，大约25%-30%的患病儿童会有腹痛、发热、贫血、血压、高血压。计有15%病例伴有其他先天性畸形，例如大约1%伴有无虹膜，3%伴有偏身肥大，4%伴有泌尿生殖系统缺陷。Denys-Drash综合征的特征性症状即为肾母细胞瘤（Wilms瘤）伴随男性外生殖器女性化，如前所述，WT1基因突变是其致病原因。值得注意的是，不同的WT1基因突变会导致Frasie综合征，尽管其特征性的男性外生殖器女性化与Denys-Drash综合征相似，但是Frasier综合征患者得肾母细胞瘤（Wilms瘤）的风险很小，而患性腺母细胞瘤的风险则较大。而WAGR综合征则由于染色体大片段缺失牵涉到更多的基因，而呈现更多异常症状，包括肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统畸形、智力发育迟滞。由此可见，WT1基因突变大多与泌尿生殖系统畸形有关。而在屋泌尿生殖系统畸形的肾母细胞瘤患者中，只有20%的肿瘤中发现有WT1基因突变，而且这些突变多数是体细胞性突变。

基因检测：

肾母细胞瘤（Wilms瘤）大约5%-10%是遗传性的，系常染色体显性遗传（AD）。11号染色体短臂，尤其是11p13区域的缺失是导致WAGR综合征（肾母细胞瘤（Wilms瘤）-无虹膜-泌尿生殖系统畸形-智力发育延滞）病因。这段染色体缺失包括了PAX6和WT1基因，其中，PAX6基因的突变已被证明是引起无虹膜的主要原因。而WT1基因则是迄今为止所发现的导致遗传性肾母细胞瘤（Wilms瘤）的唯一基因。WT1基因位于11号染色体短臂11p13区域，基因全长约38kb，编码一个长个氨基酸的转录因子。WT1蛋白在肾脏和某些造血细胞中高度表达，在泌尿生殖系统的发育中起关键作用。

导致WT1基因功能丢失的机制包括基因本身的突变、染色体11p13区域的缺失或重排。已知的WT1基因突变超过60种，其中约50%为错义突变，其余突变类型包括无义突变、剪接突变、小片段缺失和插入，大片段甚至整个WT1基因的缺失。WT1基因突变类型与数种症状重叠但略有区别的病症相关。导致Denys-Drash综合征的突变多为错义突变，且几乎都位于WT1基因的第8和第9外显子；而位于第9内含子的剪接突变则引起Frasier综合征。几乎所有大片段或整个WT1基因的缺失都会导致肾母细胞瘤。

WT1基因属于抑癌基因。从基因水平说，本病属常染色体隐性遗传（AR），因为只有WT1的两个等位基因同时发生突变才会发病。但是从肿瘤发生的角度来说，本病则属常染色体显性遗传（AD），突变基因传递下一代的几率为50%，随后当另一等位基因发生体细胞性基因突变时即发病。但是由于WT1基因突变绝大部份为新发生的，患病儿童的父母通常都不是WT1基因突变的携带者。

值得注意的是，在约5%的Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）患者中发现肾母细胞瘤（Wilms瘤），其原因可能与11号染色体短臂11q15区域的单亲二体（UPD）有关，且属体细胞性。研究发现这些患者的2条11号染色体的短臂区域都来自父亲。而该区域中的H19基因的印迹丢失（LOI）与肾母细胞瘤（Wilms瘤）的发生有很强的联系。

只有1%-2%的肾母细胞瘤（Wilms瘤）患者有家族病史，但是WT1基因突变很可能不是这些家族性肾母细胞瘤（Wilms瘤）的致病原因。研究人员运用遗传连锁分析在不同的患病家族中已经将可能的治病基因定位到17号染色体短臂和19号染色体短臂。另外，在大约10%的散发性肾母细胞瘤（Wilms瘤）中发现不同程度的19号染色体短臂区域的杂合子丢失。但是，在这些区域中的致病基因仍然未被发现。

遗传

由于WT1基因突变的不同类型与不同的病症有关，对患者提供准确有效的遗传咨询非常关键。遗传咨询内容主要包括：

1.肾母细胞瘤（Wilms瘤）90%-95%是散发性，但是环境因素的影响很小，绝大多数可能是由于体细胞性基因突变或染色体异常所致。

2.肾母细胞瘤（Wilms瘤）可能单独发生，但也可能伴随其他症状。

3.家族性肾母细胞瘤（Wilms瘤）病因不明，只有少数是由WT1基因突变所引起。

4.绝大部分WT1基因突变导致的肾母细胞瘤病例无家族史，而表现为新发突变，父母无病。少数肾母细胞瘤患者的父亲有镶嵌型生殖细胞基因突变，其所生育的子女患病再发风险远小于传统常染色体显性遗传（AD）的50%。

5.生殖细胞基因突变的外显度随WT1基因突变的不同种类而不同。

6.可以采用患者外周血对生殖细胞突变进行WT1基因的DNA测定，其意义在于：

（1）能确定肾母细胞瘤（Wilms瘤）患者携带基因的突变类型。

（2）有利于指导患者的同胞兄弟姐妹进行基因突变的追踪。

（3）有助于产前诊断以及风险预测，并能提供为患者后代作基因检测的根据。

产前诊断：

肾母细胞瘤的诊断主要依靠针对腹部的超声波、CT或MRI检查。对于怀疑患有肾母细胞瘤的人群，可运用PCR结合基因测序或Southern杂交等分子遗传方法，利用外周血来检测是否携带有WT1基因的生殖细胞性突变。运用常规染色体分析也可以检测11号染色体的丢失，11p13区域的缺失或重排，亦可使用FISH对11p13区域缺失进行测定。利用绒毛组织或羊水细胞对WT1基因检测可以进行产前诊断。

治疗：

治疗的首要目的是防止恶性肿瘤的发生和转移，保障患者的生命。治疗方案包括手术切除肿瘤结合化学疗法和放射疗法。化学疗法，尤其放线菌素D与长春新碱对肾母细胞瘤特别有效，加以采用综合治疗方案，使其预后明显改善，各期的2年生存率均可在80%以上，甚至达92%，是肿瘤治疗取得巨大成功的实践之一。放射疗法通常用于较为晚期的患者。大约10%-15%的患者有可能复发肾母细胞瘤，这些患者的预后较差，生存率为50%-60%。

WAGR合并Potokic-schaffer综合征的诊断

患儿出生后因“反应欠佳”，给予抗感染治疗12天

查体：前卤2.5×2.5cm，饱满，可及骨缝，后卤2×2cm

辅助检查：超声心动图提示，房间隔缺损（中央型）2mm；余无异常

生后40+天，因“眼睑下垂”于外院就诊，诊断先天性虹膜缺失

生后4医院眼科就诊，诊断为先天性虹膜缺失，黄斑发育不良，眼球震颤，低耳位，颅骨缺损

随后，转我院行SNP-array检测：arr[hg19]11.2-11p15.1(-)x1（26.25Mb），诊断为WAGR及Potokic-schaffer综合征

WAGR综合征（OMIM:）：

11p13缺失，片段变化1-26.5MbGRCh37:-

发生率1/,-1,，常染色体显性遗传（AD）

表型：Wilms瘤（肾母细胞瘤），无虹膜，泌尿生殖系统畸形，智力障碍

至少包含4个OMIM基因：PAX6、RCN1、WT1、WT1-A

Potokic-schaffer综合征（OMIM:）

11p11.2-p12缺失，最小2.06MbGRCh37:-，大小可变

常染色体显性遗传（AD）

发育迟缓，颅面畸形，智力迟缓，多发性外生骨化，顶骨孔，前卤门增大，眼科异常，男性生殖器异常

包含14个OMIM基因

现患儿6个月，身长、体重、头围尚正常，经训练后可以抬头，不能坐立；智力等同于3个月婴儿

眼睑下垂，虹膜大部分缺损，黄斑发育不良，面容粗陋，小下颌，低耳位，颅骨缺损，发育迟缓，房间隔缺损

经文献检索仅发现2例类似病例报道，另外还有1例为不典型患者

如何预防？是否有产前诊断指征及机会？

目前仅报道1例产前确诊的病例：

孕16周：诊断糖尿病

孕29周B超：胎儿交界性脑室增大、胼胝体缺如和中央裂孔增多，伴羊水量轻度减少

羊穿染色体微阵列分析及胎儿脑部MRI，证实为WAGR综合征

引产前超声：双肾增大

羊水减少可能是该综合征产前阶段表现，有待更多病例的积累