1型糖尿病异质性与糖尿病谱绘制

□国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验医院周智广

1型糖尿病（T1DM）是一类由于自身免疫或尚不明确的因素导致胰岛β细胞破坏，引起胰岛素分泌绝对缺乏的疾病。T1DM患者往往表现为年轻起病、典型“三多一少”症状、起病急、酮症酸中毒倾向，体型偏瘦、家族聚集不明显，目前尚没有根治方法，需终身依赖胰岛素治疗。根据年美国糖尿病学会和年世界卫生组织糖尿病专家委员会的建议，T1DM可分为自身免疫性T1DM和特发性T1DM（T1B型）。前者根据起病特点，又可分为急性起病的自身免疫性糖尿病，即经典T1DM（T1A型）和缓慢起病的成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）。年，日本学者又提出一种新的亚型即暴发性1型糖尿病（FT1D）。由此可见T1DM的临床异质性，这也使得现行的各大指南均未提出明确的T1DM诊断分型标准。

世界各国T1DM的发病率差异较大，北欧国家尤其以芬兰、丹麦最高，中国、日本等东亚国家最低。我国在20世纪90年代开展的流行病学研究显示，15岁以下T1DM发病率为0.6/10万。近20年来除区域性研究外，缺乏全国性的T1DM流行病学调查，致T1DM患病人数不详。新近欧洲EURODIAB研究及美国SEARCH研究等发现，T1DM发病率受地区、种族、遗传、季节等因素的影响。由此说明，T1DM患病率呈现显著的种族异质性，其原因可能系不同的遗传与环境因素相互作用的结果。

LADA在早期起病方式缓慢且隐匿，与2型糖尿病（T2DM）极相似，临床易被误诊为T2DM，而胰岛自身抗体的存在是LADA诊断的免疫学金标准。LADA占临床初诊T2DM患者的6%～10%。本中心牵头的多中心研究显示，LADA患病率为6.2%，据此估计中国成人自身免疫糖尿病患者有万，是世界上拥有自身免疫糖尿病患者最多的国家，这表明LADA已成为我国T1DM的主要表现形式。事实上，中国人LADA与高加索人相比也有多方面的不同，如抗体滴度在高加索人中以高滴度为主，而国人以低滴度为主。

FT1D起病急骤，病情危重。起病时胰岛β细胞功能在1周左右完全性破坏，高血糖症状和酮症酸中毒发生迅速，因病程极短使糖化血红蛋白近乎正常，常伴胰酶升高，意识障碍，甚至发生严重的横纹肌溶解症及多器官功能衰竭，预后凶险。FT1D主要发生在东亚人群，高加索人种罕见。就临床过程来看，不同的T1DM亚型，患者起病时的临床异质性十分明显。起病越急，合并酮症酸中毒、电解质紊乱等越严重，反映胰岛功能衰竭越重，其病因与遗传背景、病毒感染和免疫反应等相关。

前期我们研究比较了不同T1DM、LADA及T2DM的各种表型，提出和证实了糖尿病的连续疾病谱学说，即各类型糖尿病在总体上呈现为一个连续的疾病谱，众多患者的起病年龄、体型、胰岛素抵抗程度自T1DM、LADA至T2DM不断增加，慢性炎症相关细胞因子也呈现连续谱改变；而患者胰岛功能自T2DM向LADA、T1DM则逐渐降低，与其对应的自身免疫、HLA易感基因型频率等逐渐增多。再者，国内外研究均认为LADA可以根据抗体滴度划分为两种亚型：LADA-1为高滴度亚型，更倾向于经典T1DM；LADA-2为低滴度亚型，更倾向于T2DM。这进一步深化了糖尿病是一个连续疾病谱的概念：从T1A型到T2DM，整个糖尿病是一个连续的疾病谱，LADA位于中间。糖尿病连续疾病谱的提出，为患者的正确诊断分型、预后判断及其个体化治疗方案设计提供了新的指南。

然而，目前中国糖尿病各类型构成的疾病谱仍不清楚。近年来，我国人民生活水平日益提高，饮食、空气质量、生活方式等均发生显著变化，这些因素都将影响糖尿病的表型。由于自身免疫糖尿病与非自身免疫糖尿病的自然病程显著不同——自身免疫糖尿病更快进展至胰岛功能衰竭，更早依赖胰岛素治疗。因此，对中国糖尿病疾病谱进行全面调查的意义重大。基于此，国家代谢性疾病临床医学研究中心正在开展“医院就诊糖尿病患者疾病谱构成研究”，预期此项研究结果将为国家卫生行政部门掌握我国糖尿病疾病谱演变，有针对性地开展糖尿病防治提供政策依据。

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