自然重大突破糖尿病患者为什么易得癌

早在上个世纪初，就有医生注意到糖尿病患者似乎更容易患癌症。不过它们之间微弱的相关性，在年被哈佛医学院的ElliottP.Joslin用一篇发表在NEJM上的论文终结了，“没有足够的证据表明糖尿病与癌症之间有正相关性”[1]。

好在没过多久，基于人群大样本的研究给“糖尿病与癌症之间有正相关性”提供了充足的证据[2-4]。

这些流行病学研究显示：2型糖尿病患者肝癌、胰腺癌和子宫内膜肿瘤的发病率为一般人的2倍，结直肠癌、肾脏肿瘤、膀胱癌和乳腺癌的发病风险为一般人的1.2～1.5倍[5]。

据世界卫生组织统计，年全球糖尿病患者人数高达4.22亿[6]。因此找到糖尿病与癌症相关性背后的原因迫在眉睫。

虽然大部分人都能想到高血糖可能是幕后黑手，但是高血糖究竟如何诱发癌症，目前还不清楚。

今天，医院石雨江教授课题组在顶级期刊《自然》发表重要研究成果，他们发现，高血糖搞乱了癌症相关基因的“开关”状态，导致细胞生长失控；此外，他们还解释了“神药”二甲双胍能抑制肿瘤生长的原因[7]。

康奈尔大学在读博士、哈佛大学研究员吴镝和复旦大学-哈佛大学联合培养博士胡笛承担了大部分工作，与复旦大学博士、哈佛大学医学院博士后陈浩，以及医院肝脏外科主任医师、哈佛大学高级访问学者施国明为共同第一作者[8]。

石雨江教授

正如前文所言，虽然大家都猜测糖尿病患者易患癌的可能原因是高血糖，但究竟如何去证实是个大问题，毕竟没什么好的线索可循。

那该咋办？

咋办？！从自己最擅长的领域着手呗。

石教授是表观遗传学领域的高手。那就先分析分析正常人和糖尿病患者外周血单核细胞（PBMC）基因组在表观遗传学上有啥差异。

先得稍微介绍下背景。在表观遗传学领域，有个非常重要的蛋白，它叫TET2，这个蛋白是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，负责把DNA上的5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）。

这个过程有多重要呢。大量的研究已经证实，DNA里的5-hmC减少是癌症的标志之一[9，10]。

由此可见，这个TET2突变不得，5-hmC减少也是非常糟糕。

再来说石教授团队的发现。

其实一开始的时候啊，他们认为糖尿病患者DNA里面的5-hmC应该是变多的，因为血糖的一种代谢产物恰恰是TET2把5-mC转化成5-hmC所必需的。

没成想，分析结果与他们的预期完全相反。

与健康人相比，糖尿病患者DNA里面的5-hmC显著下降。而且，高血糖与5-hmC下降之间的相关性也强的让研究人员咋舌。

虽然一开始猜错了。但是这个完全相反的结果，却让他们窥探到了糖尿病患者更容易患癌症的原因。

前面我们已经说过，5-hmC下降是癌症的标志之一，而糖尿病患者DNA里面的5-hmC恰恰就下降了，而且是很显著的下降了。

要知道，葡萄糖自身肯定是没有办法把DNA里的5-hmC的水平拉下去的，他们唯一能想到的是：高血糖肯定是通过什么方式把TET2办了。

于是他们又分析了在高血糖水平下TET2的mRNA水平和蛋白水平。结果又让人很意外，TET2在蛋白水平大幅下降了，但是在mRNA水平上竟然是正常的。这就说明，高血糖没有影响到TET2基因的转录，是影响了TET2蛋白的半衰期啊。即，在高血糖水平下，TET2蛋白应该是变得不稳定，降解速度加快了。

到这里就有意思了。因为早在年，哈佛大学张毅教授实验室就发现，TET蛋白的稳定性受胞内半胱氨酸蛋白酶calpains的调控[11]，而蛋白质磷酸化后能够保护其不受calpains的切割。

这就意味着，高血糖可能通过某种方式，把TET2蛋白的磷酸化水平降低了，导致TET2蛋白就被calpains降解了。

因此他们得找一个既能感受葡萄糖水平，又有磷酸化能力的激酶。他们很快发现，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）就是。AMPK是细胞内重要能量的感受器，能够感知体内葡萄糖的水平，并且敏感度非常高[12]。

AMPK究竟能不能把TET2蛋白磷酸化呢。研究人员赶紧分析了TET2蛋白，很快就找到了S99号位确实能被AMPK磷酸化。

紧接着，他们分析了高糖和低糖条件下培养细胞的AMPK活性，以及TET2蛋白的含量。发现在正常浓度葡萄糖的水平下，AMPK活性较高，TET2蛋白的水平也正常。

而一旦切换到高浓度葡萄糖的水平下，AMPK活性就下降，TET2蛋白的水平也降低。此时在培养液中加入能激活AMPK的二甲双胍，可以发现AMPK活性上升，TET2蛋白S99号位磷酸化增加，TET2蛋白增加，5-hmC水平也大幅上升。后续其他方法的补充验证，也得到了同样的结论。

从正常葡萄糖浓度（蓝色）切换到高浓度（红色），5-hmC水平瞬间降低

那么，高血糖引起的5-hmC水平降低，真的也与癌症有关吗？

就差这最关键的一步，整个链条就打通了。

实际上，研究人员在前面分析高浓度葡萄糖对5-hmC水平影响的时候，也同时分析了在正常浓度和高浓度葡萄糖条件下，细胞基因表达水平的差异。他们发现有个区域的5-hmC水平区域在两种葡萄糖浓度下表现出差异，80%在正常葡萄糖浓度下是增加的。其中，65.4％的5-hmC水平差异出现在基因区域。而且这里面的很多基因是与癌症或者癌症的相关路径强烈相关的。

正常葡萄糖浓度与高葡萄糖浓度条件下部分基因的表达差异

接下来研究人员又选取了个在正常葡萄糖与高浓度葡萄糖下差异表达，且与多种癌症相关的细胞周期基因。在这些基因中，他们发现在高浓度葡萄糖条件下，抑癌基因表达量下降，促癌基因表达量上升。

最后，研究人员通过肿瘤模型和AMPK激活剂二甲双胍证明了上述发现。同时也证明通过调节AMPK-TET2-5hmC通路抑制肿瘤生长，应该是二甲双胍在糖尿病患者中防癌、抗癌的方式之一。

至此，高血糖与癌症之间的关系，终于通了。

糖尿病高血糖和癌症内在关联的表观遗传通路[8]（图：复旦大学