648期3产业精准医疗掘金时期之6

648期3产业精准医疗掘金时期之6

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慢病全称是慢性非沾染性疾病（NCD），是对一类起病藏匿，病程长且病情迁延不愈，缺少确切的传染性生物病因证据，病因复杂，且有些还没有完全被确认的疾病的概括性总称。常见的慢性病主要有心脑血管疾病（高血压、脑卒中和冠心病）、癌症、糖尿病、慢性呼吸系统疾病。本篇主要触及糖尿病，下一篇我们重点讨论高血压等心血管疾病与精准医疗相关内容。

对糖尿病、高血压等慢性病的致病缘由、病发机制等问题目前还没有定论，共鸣是遗传因素是疾病产生发展过程的重要因素。目前药物控制是主要医治手段，过去在慢病方面所为的“个性化医治”更多是建立在医生经验上的，还没有“精准”级别的医治方案。精准医疗可能从引发疾病的基因通路份子、初期生物标志物、基因变异对临床药物的影响等方面制定慢病的最好管理方案，从而建立真正意义的个性化诊疗体系。

糖尿病的精准医疗

糖尿病的病程可概括为：患者存在糖尿病相干病理生理改变（如自身免疫抗体阳性、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺点等）相当长时间，但糖耐量正常；随着病情发展，会相继出现糖调理受损（IGR），包括空腹血糖调理受损和糖耐量减低。正常情况下，胰岛素由β细胞合成和分泌，随着血液循环到达全身组织器官的靶细胞，随后胰岛素与特异受体结合发挥增进葡萄糖消耗、糖原合成、非糖物资转化等作用保持正常血糖水平，其中任何环节出现过失都可能导至糖尿病的产生。

糖尿病群体中，约有5%的糖尿病患儿存在β细胞单基因失调（即成人病发型糖尿病，MODY）。MODY的不同亚型对同一医治方案的敏感性不同。所以，医治方案的正确选择显得尤其重要。而亚型的鉴别诊断依赖于基因检测的运用。研究表明，对MODY3型糖尿病患者，磺脲类药物是最为有效的医治药物，这就打破了胰岛素医治糖尿病的传统认识；而存在HNF1A、HNF4A突变的糖尿病患者对磺脲类、格列奈类促泌剂极为敏感。

到目前为止，已有20个T2DM易感基因被发现，同时还发现13个影响空腹血糖的基因和5个影响餐后血糖的基因。基于糖尿病风险的全基因组关联研究已肯定50多个位点与增加1型糖尿病的遗传风险相干有可能增加2型糖尿病风险的几个相干基因也已肯定，包括血管紧张素转化酶（ACE）、过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ2）、脂肪酸结合蛋白-2（FABP2）、亚甲基4氢叶酸还原酶（MTHR）、脂肪量和肥胖相干基因（FTO）。

讨论糖尿病精准防控在中国的现状，必须了解这个领域中国的领军人物－医院院长、中华医学会糖尿病学分会主任委员贾伟平教授，她从以下四个方面正在领导中国糖尿病的精准防控工作不断前行：

糖尿病新发风险评测

贾伟平教授领导团队一直致力于糖尿病的基因检测与防控研究，对中国人群和国外高加索人的糖尿病相干基因（共60多个基因）进行研究验证，发现了12个新易感基因，和15个药物敏感性基因，收集样本多达9万例，不单单对汉族人进行了遗传验证，还对东亚人种，如日本、韩国人群都进行了验证，用其他种族人群再来进一步验证新发现的基因是不是能起到预测效果。遗传是有种族差异的，针对于中国人糖尿病的遗传预测一定要能够精准地反映出中国人遗传背景。

糖尿病医治药物辅助评测

贾伟平教授领导团队首创基因组联合代谢组学的研究方法评估2型糖尿病降糖药物的疗效，首次在国际上发现KCNQ1、NOS1AP等基因与降糖药物疗效之间的关系，对从遗传因素导至糖尿病个体间疗效差异，提供更加有效的个体化医治预测。针对糖尿病的医治，展开了3种药物的研究：一种是改良胰岛素敏感性的药物罗格列酮，一种是增进胰岛素分泌的药物瑞格列奈，和二甲双胍。在研究中发现每一种药物在不同遗传背景人群中所显示的医治效果确切有差异。比如携带某种基因型的患者单服罗格列酮效果特别好，餐后血糖完全可以达标，但是服另外一个药物就没法到达这类效果。而有的患者单服瑞格列奈就能达标，但换了另外的药物，效果就不如前者。

我们完全可以利用基因检测来了解患者服用哪一种药物的医治效果更好。凡是疗效好的药物，用量都比较小，自然副作用就减小，而且还能节省费用。现在，基因检测并不是研发中的难点，难的是如何精准地搜集临床表型，如何将表型和基因型准确地结合？中国人群的特有基因是哪些？是不是都通过了验证？所以精准是这个产品的关键，而这个精准的条件取决于非常好的临床研究。医生最了解病人的病理生理改变，再结合基因检测技术，确保检测的精准。

另外，被称为中国LADA之父的湘雅二院周智广教授在成人藏匿性本身免疫性糖尿病（LADA）研究成果也为我们揭露了1.5型糖尿病的特殊基因诊断方法和差异化的医治手段。

糖尿病并发症风险评测

并发症作为糖尿病最为严重的病症，会对患者产生许多不可逆的病变影响，引发失明、肾功能衰竭、截肢、冠心病及中风等危害。贾伟平教授领导团队敏锐触及了这1重要领域，为预防预警和延缓并发症产生作出不懈努力。首次在国际上发现了人体血清成纤维细胞生长因子21（FGF21）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的产生及严重程度的关系，首次发现了脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）与糖尿病伴冠脉多支病变的严重程度及心功能不全分级呈等级关联。

在糖尿病视膜病变（DR）领域，国外DR遗传学相干4项GWAS研究均无位点到达全基因组显著性，仅少数基因(AKR1B1、VEGFA等)被广泛验证。贾伟平教授领导团队研究中国上海人群的GWAS研究纳入例2型糖尿病患者，检测4个基因区域55个SNP发现，CPVL/CHN2、ZNRF1及COLEC12的变异与DR及其严重程度相干，携带相干基因型的患者，DR产生风险增加28%；18号染色体rs位点携带A基因群的患者DR得病风险增加6%。

糖尿病动态血糖监测（CGM）

血糖监测技术的发展经历了漫长的进程，传统的血糖监测方法均存在不同的局限性，1、自我血糖监测是血糖监测的基本情势，但点血糖反应的是瞬间血糖变化，没法完全反应患者全天血糖值，存在监测“盲区”；2、糖化血红蛋白（HbA1c）是反应长时间（2～3月）血糖控制的金标准，但对调剂医治后的评估存在“延迟效应”，且不能反应低血糖的风险和血糖波动的特点。CGM是对传统血糖监测方法的有效补充，如果将传统血糖监测方法比喻为“照相机”，那CGM可称之为“录像机”，CGM能够提供全面的血糖日志，包括每天个血糖值记录、逐日血糖图、多日血糖图、特定时间血糖图，和含血糖波动、平均值、平均绝对差、相关系数、饼图和血糖曲线下面积等内容的血糖图小结。通过CGM提供的血糖变化曲线图可以一目了然地发现各种问题，如夜间低血糖，还有利于鉴别“藏匿性”低血糖和高血糖。

利用CGM可发现许多代谢性疾病在病发初期已出现血糖波动方面的改变。如研究显示，糖耐量正常的多囊卵巢综合征（POCS）患者已出现餐后血糖波动模式的改变，CGM能够更全面、敏感地发现这1变化。CGM还能发现代谢正常人的肝酶ALT水平轻度升高首先影响夜间血糖，这可能与肝脏胰岛素抵抗相干。血糖波动与微量白蛋白尿的初步分析表明，HbA1c控制比较理想的2型糖尿病患者中，超过半数的患者可表现为血糖波动异常，并导至产生微量白蛋白尿风险的增加，表明血糖波动是2型糖尿病患者产生微量白蛋白尿的危险因素之一。在大血管病变方面，MRA无颈动脉斑块的患者中，颈动脉内中膜厚度（C-IMT）与血糖波动呈正相干，提示2型糖尿病患者血糖波动水平与亚临床动脉粥样硬化密切相干。

CGM对医治效果的评估，胰岛素医治对血糖波动作用的研究发现，正常糖调理者血糖波动水平与早相胰岛素分泌功能呈负相干，表明血糖波动较大者，其胰岛功能相对较差，而采取胰岛素强化医治2型糖尿病能够使血糖波动下落30%～40%。多项口服降糖药对血糖波动作用的证实，虽然常见口服药如格列吡嗪、那格列奈、阿卡波糖等单药医治2型糖尿病也能够显著减少血糖波动，但联合医治对血糖波动的改良更加显著。另外，CGM可通过计算术前血糖≤2.8mmol/L所占用的时间百分比和术后血糖到达3.5~7.7mmol/L，来辅助胰岛素瘤的术前诊断和术后疗效评估。

最后，我们来看看糖尿病精准防控市场的一些情况。

年1月11日，由博奥生物集团有限公司暨生物芯片北京国家工程研究中心（以下简称：博奥生物）、医院、上海市糖尿病研究所联合主办，博奥颐和健康科学技术（北京）有限公司联合发布了糖尿病精准防控暨爱身谱?糖尿病基因检测产品，目标是以糖尿病基因检测为入口，推动糖尿病精准防控工作，使我国糖尿病风险评估、初期诊断和精准医疗迈向新台阶。

从笔者接触的创业项目来讲，有两个项目应该说也是在探索糖尿病精准防控：

杨枫团队医随访项目是通过对患者的延续血糖监测结合行动数据监测为患者和医生提供精细化的糖尿病医治服务。

牛晓强团队青梧桐项目是通过以下四个方面基因检测为糖尿病超初期防控提供数据分析与支持。

预祝糖尿病精准防控事业蓬勃发展。

来源：医药马今

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